血脂异常与动脉粥样硬化基础与临床

MSD 仅供内部交流学习使用 1血脂异常与动脉粥样硬化基础与临床医学部提纲 第一部分 血脂代谢 第二部分 动脉粥样硬化性疾病 第三部分 流行病学 第四部分 血脂异常的检测及治疗MSD 仅供内部交流学习使用 2MSD 仅供内部交流学习使用 3一些基本概念：血脂 血浆（清）中的脂质 =血脂 主要是指胆固醇和甘油三酯 脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组成脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织 血脂代谢 =血浆脂蛋白代谢 高脂血症 =高脂蛋白血症（血脂异常）MSD 仅供内部交流学习使用 4第一部分 血脂代谢 血脂的成分和生理功能 胆固醇的吸收与合成 脂蛋白的结构与分类 血脂代谢异常MSD 仅供内部交流学习使用 5血血脂脂中性中性脂肪脂肪类脂类脂甘油甘油 三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞浆膜、类固浆膜、类固醇、胆汁酸醇、胆汁酸血脂组成成分血脂组成成分MSD 仅供内部交流学习使用 6脂质的生理作用MSD 仅供内部交流学习使用 7第一部分 血脂代谢 血脂的成分和生理功能 胆固醇的吸收与合成 脂蛋白的结构与分类 血脂代谢异常机体胆固醇来源MSD 仅供内部交流学习使用 8外源性：饮食中摄入内源性：由肝、肝外组织（小肠、肾上腺及生殖器官等）合成Global training module 1MSD 仅供内部交流学习使用 9得 /天 失 / 天食物 300-700mg 粪便中排泄 700 mg生物合成 700-900mg 消耗 300-700 mg(肝 10% ) 尿液 ,皮肤 140mg体内没有分解胆固醇的酶 ,只能排泄 !肾上腺 ,性腺 只能将胆固醇 激素肝将胆固醇 胆汁酸机体胆固醇的平衡MSD 仅供内部交流学习使用 10胆固醇的体内代谢平衡粪便胆固醇排泄 (700 mg/day)肝外组织*And extrahepatic tissueAdapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.胆汁排泄胆汁排泄胆固醇胆固醇(1000 mg/day)重吸收(700 mg/day)肝脏合成合成 *(800 mg/day)小肠饮食饮食胆固醇胆固醇(300700 mg/day)血浆中胆固醇 血浆中胆固醇水平受到一下机体活动的调节： 胆固醇的生物合成 饮食中胆固醇的吸收 胆汁中胆固醇的吸收 循环中胆固醇的清除 健康人胆固醇 “得到 =失去 ”：MSD 仅供内部交流学习使用11合成 +吸收 =清除得到失去MSD 仅供内部交流学习使用 12肠道内胆固醇吸收1000 mg依折麦布ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇 胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团 胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯肠粘膜细胞内乳糜微粒300700 mgMSD 仅供内部交流学习使用 13依折麦布治疗后的 NPC1L1 (/) (+/+)小鼠的胆固醇吸收状况*p0.001 vs. +/+ and +/+/+=wild-type mice; +/=heterozygous mice; /=NPC1L1 null miceAdapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.01060% Cholesterol absorption203040+/+/+ +/+Ezetimibe/Ezetimibe50/* * *69%【 NPC1L1是肠道胆固醇吸收的转运蛋白 】MSD 仅供内部交流学习使用 14胆固醇生物合成途径几乎所有细胞都能 合成胆固醇 ,以肝与小 肠更活跃3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A 乙酰 CoA甲羟戊酸甲羟戊酸焦磷酸盐异戊烯焦磷酸盐香叶焦磷酸盐焦磷酸法尼酯鲨烯胆固醇多萜醇泛醌HMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶鲨烯合成酶X 他汀胆固醇生物合成的调节 胆固醇合成的限速酶： 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase - 3-羟基 -3甲基 -戊二酸 -辅酶 A 还原酶 各种生理信号可以根据机体的需求作用于此酶，通过调节其活性来增加或减少体内胆固醇的合成MSD 仅供内部交流学习使用 15Global training module 1MSD 仅供内部交流学习使用 16第一部分 血脂代谢 血脂的成分和生理功能 胆固醇的吸收与合成 脂蛋白的结构与分类 血脂代谢异常MSD 仅供内部交流学习使用 17甘油三酯和胆固醇必须与血液中甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂的特殊蛋白质和极性类脂 (如磷脂如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分一起组成一个亲水性的球状巨分子子 , 才能在血液中被运输才能在血液中被运输 , 并进入并进入组织细胞。这种球状巨分子复合组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。物就称作脂蛋白。亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇固醇疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成组织中合成 , 并主要经肝脏进行并主要经肝脏进行分解代谢。分解代谢。脂蛋白的结构脂蛋白的结构MSD 仅供内部交流学习使用 180.951.0061.021.101.151.2020 40 60 80 500直径直径 (nm)5 10VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒残粒密度密度 (g/ml)脂蛋白按照密度和直径进行分类脂蛋白按照密度和直径进行分类MSD 仅供内部交流学习使用 19各类脂蛋白的特性分类 水合密度(g/ml)颗粒大小(nm)主要脂质 主要载脂蛋白 合成部位CM 0.95 80500 TG apoB48, apoAI, apoAII小肠合成VLDL 1.006 3080 TG apoB100, apo E, apoCs肝脏合成IDL 1.0061.019 2730 TG、胆固醇apoB100, apo EVLDL中 TG经脂酶水解后形成LDL 1.0191.063 2027 胆固醇 apoB100, VLDL和 IDL中TG经脂酶水解后形成HDL 1.0631.21 517 磷脂、胆固醇apoAI, apoAII, apoCs肝脏和小肠合成， CM和 VLDL脂解后表面物衍生Lp(a) 1.051.12 26 胆固醇 apoB100, Lp(a)肝脏合成后与LDL形成复合物MSD 仅供内部交流学习使用 20LDL和和 HDL的生理功能的生理功能 LDL： 胆固醇的主要载体，转胆固醇的主要载体，转运胆固醇到肝外组织，经运胆固醇到肝外组织，经 LDL受受体介导摄取而被外周组织利用，体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关与冠心病直接相关HDL： 将胆固醇从周围组织将胆固醇从周围组织转运到肝脏或其他组织，转运到肝脏或其他组织， HDL-C与冠心病负相关与冠心病负相关MSD 仅供内部交流学习使用 21其他脂蛋白的生理功能其他脂蛋白的生理功能 Lp(a)成分类似于成分类似于LDL的特殊脂的特殊脂蛋白，可能与蛋白，可能与冠心病有关冠心病有关VLDL转运内源性转运内源性TG到脂肪及到脂肪及肌肉组织肌肉组织CM将食物中的将食物中的 TG和胆固醇从小和胆固醇从小肠转运到肝脏肠转运到肝脏等其他组织等其他组织MSD 仅供内部交流学习使用 22第一部分 血脂代谢 血脂的成分和生理功能 胆固醇的吸收与合成 脂蛋白的结构与分类 血脂代谢异常MSD 仅供内部交流学习使用 23【 高脂血症定义的变迁高脂血症定义的变迁 】高脂血症是指血浆中胆固醇或高脂血症是指血浆中胆固醇或 /和甘油三酯水平升高。实际上是和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现 , 严格说来应称为严格说来应称为高脂蛋白血症。高脂蛋白血症。近年来近年来 , 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白 -胆固醇胆固醇 (HDL-C)降低降低也是一种血脂代谢紊乱。因而也是一种血脂代谢紊乱。因而 , 有人有人 建议血脂异常这建议血脂异常这 一名称能更一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。MSD 仅供内部交流学习使用 24【 原发性血脂异常原发性血脂异常 】在排除了由于全身性疾病所致的继发在排除了由于全身性疾病所致的继发 性血脂异常，性血脂异常， 所有的血脂所有的血脂升高均统称为原发性血脂异常。升高均统称为原发性血脂异常。这是一类多因素所引起的疾病这是一类多因素所引起的疾病 , 是环境因素与遗传基因异常相互是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性血脂异常的病因已明确。作用的结果。部分原发性血脂异常的病因已明确。引起原发性血脂异常的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和引起原发性血脂异常的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重 , 其次包括生活方式其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。如长时间静坐、吸烟等。已知可引起血脂异常的基因异常包括已知可引起血脂异常的基因异常包括 : LDL受体突变受体突变 , Apo B100缺陷缺陷 , Apo E突变突变 , LPL和和 Apo CII异常等。异常等。MSD 仅供内部交流学习使用 25【 继发性血脂异常继发性血脂异常 】继发 性 血脂异常血脂异常 是 指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有 甲状腺功能减退症 、 糖尿病 、 肾病综合征 、 肾功能衰竭 、 肝脏疾病 、 系统性红斑狼疮 、 糖原累积症 、 骨髓瘤 、 脂肪萎缩症 、 急性卟啉病 等。此外 , 某些药物如利尿剂、 受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。MSD 仅供内部交流学习使用 26【 家族家族 性血脂异常性血脂异常 】常用名常用名 基因基因缺陷缺陷 临床特征临床特征 表型表型分类分类家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL-R缺缺陷陷以以 TC升高为主升高为主 ,伴轻度伴轻度 TG升高升高 , LDL-C明明显增高显增高 ,可有肌腱黄色瘤可有肌腱黄色瘤 ,多有多有 CHD和高脂和高脂血症家族史血症家族史IIIIb家族性家族性 ApoB100缺陷症缺陷症 ApoB100缺陷缺陷 同上同上 IIIIb家族性混合型高脂血症家族性混合型高脂血症 不清楚不清楚TC和和 TG均升高均升高 , VLDL和和 LDL都增加都增加 , 无无黄色瘤黄色瘤 , 家族成员中有不同型高脂蛋白血家族成员中有不同型高脂蛋白血症症 , 有冠心病家族史有冠心病家族史IIb家族性异常家族性异常 -脂蛋白血症脂蛋白血症 ApoE异常异