基于基因型指导的药物剂量调整

Pharmacogenomics-Based Dosing王会娟2009-03-26个体化用药的历史演化 Personalized Medicine Old DefinitionPersonalized Medicine Transitional DefinitionThe New Yorker February 5, 1990Personalized Medicine - New DefinitionPersonalized Medicine - Ultimate Definition实现个体化用药的核心是辨别个体特征（ Bio-marker)基因特征：基因变异、 SNP、 单倍体 、表达谱、人类基因组计划蛋白特征：蛋白的变化、酶的活性变化、蛋白谱、蛋白质组计划 药物代谢特征：药物的 ADME/T、 药物基因组学机体特征：机体与环境的关系、机体的代谢、代谢组学药物基因组学指导下的剂量调整JPK/PD 与临床给药方案的设计J药物代谢酶的基因剂量效应J基因型指导下的剂量调整公式药物的体内过程PKPD基本药动学理论 药动学研究血药浓度随时间改变的规律，用定量的方法来说明药物的体内过程，药物血药浓度的高低取决于药物的吸收、分布和消除，是随时间改变的动态变化过程。它可以用一些独立的药动学参数来描述。 药动学参数是临床制订合理化给药方案的主要依据之一，根据药动学参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等；针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。此外，这些参数还有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于制剂的体内质量评价。 药峰时间 (tmax)和药峰浓度 (Cmax) 药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间。两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速率的质量评价。制剂 A、 B和 C后的药 -时曲线。 血管外给药的血药浓度 -时间曲线 最低中毒浓度最低有效浓度 血药浓度曲线下面积（ area under the curve, AUC） AUC表示血药浓度 -时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度 ,与给药剂量成正比。 AUC可用梯形面积法按下式进行估算： AUC 表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量（ A)与血药浓度 (C)相互关系的一个比例常数 ，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为 L或 L/kg 。 A=VdC 药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 等量的药物进入人体后，表观分布容积大的药物血药浓度较小。 消除速率常数 (elimination rate constant, k)和消除半衰期（ half life time, t1/2） K 是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用 t1/2来反映药物消除的快慢 ,它是临床制定给药方案的主要依据之一。按一极消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示： 清除率（ clearance,CL）是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为 L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率 CL与消除速率常数 k和分布容积之间的关系可用下式表示： CL= k Vd 清除率不受体内药量改变的影响，反应体内各器官消除药物的总的能力。CL=CLr+CLh+CLo CLr、 CLh、 CLo分别为肾清除率、肝脏清除率和其他器官的清除率。清除率受个人的肝脏、肾的生理状态、肝药酶的遗传因素、病理因素、药酶的诱导剂和抑制剂等多种因素的影响，是决定药物在体内的有效血药浓度的重要参数。 稳态血药浓度（ drug concentration at the steady state ,Css）临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血药浓度，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态 (steady state)水平 , 此时给药速率等于药物排泄速率。若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，临床要求稳态血药浓度的波动要落在治疗窗范围。一般认为，连续给药经过45个半衰期，血药浓度达到稳态。稳态时最大血药浓度和最小血药浓度分别称为峰浓度 (Css max）和谷浓度（ trough drug concentration, Css tr)达到稳态水平某一百分比所需时间与药物的半衰期成正比。药动学参数与给药方案设计 治疗窗（ therapeutic window ） ：最小有效血药浓度和最小中毒血药浓度之间的范围称为治疗窗。治疗窗的宽度依药物特性和治疗目的而异。 个体化用药的目标是根据具体病人的实际情况设计治疗剂量，使血药浓度维持在治疗窗的范围之内。最低中毒浓度最低有效浓度治疗窗 负荷剂量（ (loading dose,LD)对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量 (loading dose)法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量 .“ 首次剂量加倍 ” 的原则系据此得出 .LD=Vd*Ceff 药物的有效血药浓度和药物在特定个体的表观分布容积是负荷剂量的调整因素。 维持剂量 (maintaineous dose,MD) 临床上要维持药效，须不断以一定的给药速率（ rate of administration, RA)来补充在体内被消除的药量，也就是说，需要在恒定的给药时间间隔给予一定的维持剂量，它也是达到最小有效血药浓度所需要的剂量。RA=Css*CL，由此可见维持量的给药速率主要取决于药物清除率，它是调整维持剂量的最重要依据。药效学指标与给药方案设计 当评价药物疗效的药效学指标定量明确，并能迅速反应药物疗效，其指标可作为剂量调整的依据。 他汀类（ statins)是疗效明确的降脂药，其降低血脂值大多与病人的血脂的基础值有关，与减少低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C）的药效学指标有明显的量效关系，因此可以根据病人的 LDL-C的基础水平选择合适的他汀类药物和剂量，使血脂值调节到临床要求的水平。血脂 值 降低百分数（ %）2025 2630 3135 3640 4150 5055阿伐他汀 10 20 40 80氟伐他汀 20 40 80洛伐他汀 10 20 40 80普伐他汀 10 20 40辛伐他汀 10 20 40 80根据需要降低 LDL-C的程度决定他汀类药物剂量（单位 mg)药物基因组学指导下的剂量调整JPK/PD 与临床给药方案的设计J药物代谢酶的基因剂量效应J基因型 -剂量调整公式与药物作用相关的基因多态性均能导致药物效应的差异基因多态性信号转导药物代谢动力学（ PK) 药物效应动力学 (PD）吸收 分布清除 酶离子通道受体免疫系统代谢药物代谢酶的种类P450酶（ Cytochrome P450,CYP )前 200种处方药的清除途径 () in 2002.1. 市场上前 200种药物中约 73%是通过代谢机制清除的。Wienkers LC , Heath TG . Nat Rev Drug Discov . 2005 ; 4 : 825 833Williams, J. A. et al. Drug Metab. Dispos. (2004). 32, 120112082. 在通过代谢机制清除的药物中，大约3/4 的药物是通过 CYPs 超家族代谢的。 .3. CYP 的 13 家族负责代谢绝大多数的处方药，尤其是， CYP3A (46%), 2C9(16%), 2C19(12%), 2D6(12%) and 1A (9%).CYPs 是最重要的药物代谢酶CYP 与药物代谢 大部分药物（ parent drug ,母药或原药）本身是具有药理活性的，经过 CYP家族催化生成无活性的物质（代谢产物），经肾脏排出体外，因此决定药效的是 原药 在体内的血药浓度。 少部分药物为前药（ pro-drug），本身没有药理活性，需要经过 CYP家族催化生成具有药理活性的代谢物，因此决定药效的是 代谢产物 在体内的血药浓度。抗高血压药物异喹胍与CYP2D6抗血栓药物氯吡格雷与 CYPCYP2C19的基因多态性CYP2D6的基因多态性SNP是最常见的突变形式目前在肝脏中已发现了超过 400 个 CYP SNPs 类型 表型改变 酶活性Intron SNPs: Wildtype normal Termination SNPs: Null phenotype noneFrameshift SNPs: Null phenotype noneSplicing defect SNPs: Null phenotype nonePromoter SNPs: Expression level uncertainSynonymous SNPs: Wildtype normalNon-synonymous SNPs: Function ？ uncertain.C C A T T G A C.C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子SNP形成的三种基因型XXXwt/m野生型杂合子m/m突变纯合子给药剂量 药物代谢酶 体内药物剩余量量效关系决定药物效应的不是剂量，而是经代谢后的 有效药物量量效关系 ：药物的药理效应与剂量在一定范围内成比例CYP2D6和异喹胍MR(metabolic ratio)=原药 /代谢产物 根据代谢比值的大小将人群分为超快代谢者、快代谢者、中间代谢者、慢代谢者 。XXX异喹胍 /4-羟异喹胍Active allelesCYP基因型 -表型根据药物在人体内代谢速率的快慢可将人群分为以下表型： 快代谢者（ Extensive Metaboliser,EM） ：表现正常的酶代谢能力。EM表型的基因型包括两个正常的 CYP等位基因或是一个正常、一个