肾性骨病的诊断治疗-

肾性骨病的诊断与治疗同济大学 杨浦医院肾内科科内讲座王晴概述：人体怎样进行正常骨代谢骨的功能是为肌肉收缩提供附着处及保护内脏等重要的生命器官。一般认为骨在细胞水平上是不活跃的，事实上骨的细胞在不停地进行着细胞代谢，不仅骨的细胞之间会相互作用，还存在骨髓中的红细胞生成细胞、基质细胞相互作用，以进行骨的改建和重建。有二种细胞在骨代谢中起着重要的作用，一种是吸收骨基质的破骨细胞，另一种是合成骨基质的成骨细胞。该两者分布在骨膜、骨小梁及骨皮质处。 概述：人体怎样进行正常骨代谢人体正常的骨代谢过程是骨组织不断进行改建活动的一个复杂过程，包括骨吸收和骨形成两个方面。该过程的顺序一般认为是：激活 骨吸收 骨形成。首先，参与骨吸收的 破骨细胞 大量被激活， 破骨细胞 将基质溶解，并把骨中钙移出，形成骨吸收 ;随后在骨吸收的表面形 成骨细胞， 成骨细胞 合成非矿化的骨基质，同时把钙运至钙化区 ;最后，钙、磷结晶逐渐沉积在骨基质中，骨基质钙化，形成骨组织。在骨代谢的过程中，每天都有一定量的骨组织被吸收，又有相当数量的骨组织合成，两者保持着动态的平衡，当骨吸收大于骨形成时，可出现骨丢失，发生 骨质 疏松 、骨软化等 ;当骨形成而无相应的骨吸收时，则可出现 骨质硬化 。 概述 一、与骨转换有关的生化检查(一 )反映骨形成的生化指标 1、血清总碱性磷酸酶（ TALP）和骨碱性磷酸酶（ BALP） 碱性磷酸酶是一种磷酸单酯酶，在体内主要分布于骨骼、肝、肾、小肠和肺等组织中。血清碱性磷酸酶 50来源于骨。其余 50血清碱性磷酸酶主要来自肝脏。骨骼中的碱性磷酸酶是由成骨细胞分泌，主要集中在骨化部位，即在骨骺线和骨膜下。骨的碱性磷酸酶是骨形成的特异性指标物，半衰期为 12天。骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见，绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。骨碱性磷酸酶与肝型碱性磷酸酶不同，一般实验室方法主要反映肝型碱性磷酸酶。为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病，最好作碱性磷酸酶同功酶测定。当然肝功能正常时，血清碱性磷酸酶也能反映成骨细胞的功能。血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高常见于甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、佝偻病、软骨病、骨折、畸形性骨炎、氟骨症、高骨转换型的骨质疏松患者。肝胆疾病时，血清总碱性磷酸酶升高，骨碱性磷酸酶正常。绝经期后碱性磷酸酶增高，但不超过正常值的一倍。骨碱性磷酸酶也可用于骨转移癌患者的病程和治疗效果的监测。反映骨形成的生化指标 2、骨钙素（ Bone Glaprotein, BGP） 骨钙素是在骨中含量十分丰富的非胶原蛋白，其总量占骨组织中非胶原蛋白的 15 20。骨钙素由成骨细胞合成和分泌，约 50沉着于骨基质，其余 50进入血循环。骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制软骨矿化速率。血中骨钙素的半衰期约 5分钟。骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标，监测血中骨钙素的浓度，不仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况，而且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参考价值。骨钙素升高常见于儿童生长期、肾性骨营养不良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、骨折、高转换率的骨质疏松患者、骨转移癌、低磷血症、肾功能不全等。骨钙素降低常见于甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退、肝病、孕妇、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。反映骨形成的生化指标 3、 I型胶原前肽 I型胶原前肽 是最常见的骨胶原，是骨基质的重要组成部分，几乎组成总蛋白部分的 90。前胶原形成胶原纤维时从前胶原分子上裂解出两种 I型胶原前肽：即前胶原羧基端肽（ PICP）和前胶原氨基端肽（ PINP） PICP增高常见于儿童发育期、妊娠最后 3个月、骨肿瘤、特别是前列腺癌骨转移、畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。PICP在绝经期后骨质疏松患者经雌激素治疗 6个月后可降低 30，但其降低的机制尚不清楚。许多学者对 PICP在代谢性骨病诊断中的价值持怀疑的态度，多数意见认为血清 PINP水平诊断意义更大。（二）反映骨吸收的生化指标1、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶：（ TRAP）：主要反映破骨细胞活性和骨吸收状态。增高 ：见于原发性甲状旁腺机能亢进、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、骨转移癌、卵巢切除术后、高转换率的骨质疏松患者。降低 ：见于骨吸收降低的疾病，如甲状旁腺功能降低。 2、尿羟脯氨酸（ HOP）： 增高 见于儿童生长期、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、慢性肾功能不全、畸形性骨炎、高转换的骨质疏松患者、佝偻病和软骨病。二、与骨矿有关的生化检查 骨是由骨矿物质与骨基质两大部分组成。骨矿物质主要由无定型钙磷混合物和钙磷羟磷灰石晶体构成。其他如镁、锌、铜、锰、氟、铝、硅、锶等元素也参与骨代谢。临床通过测定血、尿中这些矿物质的含量可以间接了解骨代谢的状况。但由于人体机能状态的调节及其他脏器的影响，从而使依靠测定血清中这些元素的变化来反映骨代谢疾病受到限制。 三、其他代谢指标、 甲状旁腺素（ PTH）： PTH是由甲状旁腺主细胞合成分泌的激素。生理作用 ：增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血，伴随破骨细胞活性增强，成骨细胞活性也相应增强；它减少近端肾小管对磷的重吸收，而增加钙的重吸收；促进肾的活性维生素 D的转化，间接促进肠钙吸收。 PTH与骨质疏松关系密切。 PTH具有调节体内钙离子浓度、维持胰岛 细胞、全身神经肌肉等各种细胞活性的机能。而PTH合成和分泌又受钙水平的调节，血钙降低能刺激 PTH的合成和分泌。而 PTH合成和分泌又受钙水平的调节，血钙降低能刺激 PTH的合成和分泌。 PTH的分泌与 型（绝经后）和 型（老年性）骨质疏松皆有关。甲状旁腺腺瘤、甲状旁腺增生及少数腺癌，其 PTH分泌过多，导致骨吸收增强，易患骨质疏松。 PTH的分泌与血钙离子浓度呈负反馈机制，即钙离子浓度降低， PTH分泌增多，反之， PTH分泌减少。其他代谢指标 甲状旁腺素（ PTH）：PTH可使血钙浓度上升的理由有三，其一， PTH可使骨中的钙融出；其二， PTH尽量使尿钙不排泄或少排出；其三， PTH在肾内使活性维生素 D尽快合成，从而加速肠钙吸收，正因如此，原发性甲状旁腺机能亢进者，其病情愈重，血钙浓度愈高，而甲状旁腺机能低下者，结果相反，病情愈重，血钙浓度愈低。 将血浆 PTH放免测定和血钙测定二者结合起来进行分析，可大大提高诊断的敏感性和特异性，对区别原发性甲旁亢及慢性肾功衰竭所致继发甲旁亢，甲旁减和癌瘤所致高血钙症等有重要价值。其他代谢指标 2降钙素（ CT） 降钙素是甲状腺 C细胞分泌的、由 32个氨基酸组成的多肤激素。它与 PTH作用相反，使血钙向骨中移动和 “沉着 ”而降低血钙。CT的主要作用是抑制骨吸收，在破骨细胞上存在有 CT受体， CT作用破骨细胞，使其骨吸收受抑；同时， CT又能抑制 PTH和活性维生素 D的活性，降低血钙的浓度。肾性骨病是尿毒症病人的常见合并症肾性骨病是尿毒症病人的常见合并症。多数慢性肾功能衰竭的病人均合并有。多数慢性肾功能衰竭的病人均合并有骨病，尿毒症病人几乎骨病，尿毒症病人几乎 100有骨病的有骨病的改变。近改变。近 20年来，随着血液净化技术的年来，随着血液净化技术的开展和进步，尿毒症患者的存活率和生开展和进步，尿毒症患者的存活率和生活质量明显改善，但肾性骨病的发生率活质量明显改善，但肾性骨病的发生率仍然较高。是当今影响透析病者生活质仍然较高。是当今影响透析病者生活质量的重要问题之一。量的重要问题之一。一、肾性骨病的分类和特点 （一）高骨转化型 是最常见的骨病类型。由于甲状旁腺增生和功能亢进， 甲状旁腺素 （ PTH）分泌过多，产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等，同时伴有 1， 25（ OH） 2 D3的缺乏。典型的 生化改变 包括血钙的降低及血磷、碱性磷酸酶、骨钙素的升高，血 PTH水平显著升高 。一、肾性骨病的分类和特点（一）高骨转化型 骨 X线 :可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。 骨组织活检 示纤维性骨炎为主要改变，成骨和破骨细胞数目和活性增加，骨重建增加，骨矿物化过程加速，骨小梁形状和排列不规则，骨组织失去其规则的板层状结构甚至形成布纹状骨：胶原纤维在骨小梁区聚集，骨面积大量增加，整个骨小梁区以至骨髓发生纤维化。纤维性 骨炎纤维性 骨炎 是由于慢性肾衰 继发性甲状旁腺功能亢进 ，引起的高转运型骨病。临床上主要表现为晚期骨骼病变、皮肤瘙痒、自发性肌腱断裂、软组织钙化、 近端肌无力等。 纤维性 骨炎 软组织钙化（转移性钙化）多因持续性钙磷沉积增高所致。（ 1）血管钙化 最早可见于足背，也可侵犯前臂、腕、手、眼、内脏、关节和盆腔等处的任何动脉。多见于 40岁以上患者。一般说来，发病常随着透析时间的延长而增多。严重时脉搏不能触及，血压测不到。（ 2）眼钙化 眼钙化是 慢性肾功能衰竭 作血透治疗者最常见的软组织钙化。钙在眼中沉积可导致炎症和局部刺激形成红眼，常为一过性，但可反复出现。更为常见者为眼结膜无症状性白色钙化斑点，角膜也可以钙化而形成 “带状 角膜病 “。（ 3）内脏钙化 内脏钙化可见于肺、胃、心肌、骨骼肌和肾脏而产生严重的临床症状。心肌内或心传导系统钙的沉积可导致 心力衰竭 、 心律失常 和传导阻滞。肺钙化可引起肺功能失常，甚至 肺纤维化 ， 肺动脉高压 和右心室肥厚。（ 4）关节周围钙化 关节周围钙化可见于慢性肾衰透析患者，其发病率随透析持续时间的增多而上升，可见于肩、腕、指、趾关节和踝关节。偶尔可见关节周围大的肿块，也可为无痛性，但可使关节活动受限。进食含磷多的食物如牛奶可促进其发展，限磷或甲状腺次全切除可使病情缓解。（ 5）皮肤钙化 皮肤钙化是引起瘙痒的原因之一，皮肤活检有助于诊断，甲状旁腺次全切除可能使皮肤内钙的含量减少。肾性骨病的分类 和特点（二）低骨转化型 : 是以铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍的低运转型骨病。根据骨活检的改变主要有两种不同的组织学类型：1骨软化病： 以骨矿物化障碍为主要特征。最主要的原因是 铝中毒 ，而 1， 25（ OH） 2 D3 的缺乏亦是骨矿物化减少导致肾性骨病的主要原因之一。 生化检查 示血钙水平多正常，血磷增高，血铝水平通常升高，而血碱性磷酸酶、骨钙素及 iPTH水平多降低。 骨骼 X线 检查主要表现为假性骨折。（二）低骨转化型 _1骨软化病骨软化病 骨活检 的特征性改变 ： 是骨的运转率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，骨的生成和吸收减少，骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，骨前质相对增多，一般不会出现骨髓纤维化的改变，但铝染色有明显的铝在骨前质和矿化骨间沉积， 90的低骨运转型病人属于此型骨病。（二）低骨转化型 _ 2动力缺失型 ： 2动力缺失型： 以骨生成显著减少为主要表现。其主要病因是铝在骨组织的沉积。 PTH生成减少及其它因素如骨生长因子的缺乏也是本型的原因之一。病人没有继发性甲旁亢的表现，多有钙和 1， 25（ OH） 2D3治疗过度，或糖尿病、铝中毒。血钙水平多正常或轻度降低，血磷水平通常在正常范围，碱性磷酸酶，骨钙素和iPTH水平多正常或偏低。（二）低骨转化型 _ 动力缺失型骨组织学改变：主要为骨细胞活性明显降低，成骨细胞面积和骨生成率减少，骨前质的形成和矿物化均受抑制，骨小梁面积减少。（三 ） 混合型 以上两种因素均存在，既有高骨转化型骨损害，又有低骨转化型骨损害的特点，为两者不同程度改变的混合性骨病。组织学表现为纤维性骨炎和骨软化并存。多数透析病人（占 45 -80）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。 骨质疏松症骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。 骨质疏松症 1.特发性（原发性） :幼年型成年型、经绝期、老年性。2.继发性 : 内分泌性 皮质醇增多症、 甲状腺功能亢进症 、 原发性甲状旁腺功能亢进 症、 肢端肥大症 、性腺功能低下、 糖尿病 等 妊娠 、哺乳。 营养性 蛋白质缺乏、维生素 C、 D缺乏、低钙饮食、 酒精中毒 等。 遗传性 成骨不全 染色体异常。 肝脏病。 肾脏病 慢性 肾炎 血液透析。 药物 皮质类固醇、抗癫痛药、抗肿瘤药（如甲氨蝶呤）、肝素等。 废用性 全身性 骨质疏松 见于长期卧床、截瘫、太空飞行等；局部性的见于 骨折 后、 Sudecks骨萎缩、伤后骨萎缩等。 胃肠性 吸收不良胃切除。 类 风湿性关节炎 。 肿瘤 多发性骨髓瘤 转移癌、单核细胞性 白血病 、 Mast-Cell病等。 其他原因 骨质减少、短暂性或迁徙性 骨质疏松 。骨质疏松症 1.实验室检查（ 1）血钙、磷和碱性磷酸酶 在原发性骨质疏松症中，血清钙、磷以及碱性磷酸酶水平通常是正常的， 骨折 后数月碱性磷酸酶水平可增高。（ 2）血甲状旁腺激素 应检查甲状旁腺功能除外继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症者血甲状旁腺激素水平可正常或升高。（ 3）骨更新的标记物 骨质疏松症患者部分血清学生化指标可以反应骨转换（包括骨形成和骨吸收）状态，这些生化测量指标包括：骨特异的碱性磷酸酶（反应骨形成）、抗酒石酸酸性磷酸酶（反应骨吸收）、骨钙素（反应骨形成）、 型原胶原肽（反应骨形成）、尿吡啶啉和脱氧吡啶啉（反应骨吸收）、 型胶原的 N-C-末端交联肽（反应骨吸收）。（ 4）晨尿钙 /肌酐比值 正常比值为 0.130.01，尿钙排量过多则比值增高，提示有骨吸收率增加可能。骨质疏松症 2.辅助检查（ 1）骨影像学检查和骨密度 摄取病变部位的 X线片 X线可以发现骨折以及其他病变，如 骨关节炎 、椎间盘疾病以及脊椎前移。骨质减少（低骨密度）摄片时可见骨透亮度增加，骨小梁减少及其间隙增宽，横行骨小梁消失，骨结构模糊，但通常需在骨量下降30%以上才能观察到。大体上可见椎体双凹变形，椎体前缘塌陷呈楔形变，亦称压缩性骨折，常见于第 11、 12胸椎和第 1、 2腰椎。 骨密度检测 骨密度检测是骨折的预测指标。测量何部位的骨密度，可以用来评估总体的骨折发生危险度；测量特定部位的骨密度可以预测局部的骨折发生的危险性。骨质疏松症 -诊断绝经 后和老年性骨质疏松症的诊断