第十八章药品质量标准的制定

第十九章 药品质量标准的制订 COMPANYLOGO 主要内容第一节 概述1第二节 药品质量标准的主要内容2第三节 药品质量标准及其起草说明3PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据第一节 概 述1制定药品标准的 目的和意义PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO药品标准的类型国家药品标准临床 研究用药 品质量 标准暂行、 试行药品标准企业标准PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO1 中华人民共和国药品管理法 1984年 9月 20日通过。 由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于 2001年 2月 28日 修订通过， 2001年 12月 1日起施行 。 第三十二条规定： 药品必须符合国家药品标准 ； 国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布的 中华人民共和中华人民共和国药典国药典 和 药品标准药品标准 为国家药品标准。PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO是国家监督管理药品质量的法定技术标准 ； 药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的特点； 中华人民共和国药典 中国药典所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO2 临床研究用药品质量标准 研制的新药，为保证 临床用药的安全和使临床的结论可靠 ，必须制订临时性的质量标准 ,并经国家药品监督管理部门（ SFDA）药品审评中心批准该标准仅在 临床试验期间 有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO暂行药品标准执行 两年 后，如果药品质量稳定，该药经申请转为正式生产时，药品标准叫 “ 试行药品标准 ” 新药经临床试验或使用后 报试生产时， 这时制订的药品标准叫 “ 暂行药品标准 ” 试行药品标准 执行 两年 后，如果药品质量仍然稳定，经 SFDA主管部门批准转为 “国家药品标准 ” 暂行药品 标准试行药品 标准国家药品 标准3 暂行、试行药品标准 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO4 企业标准 v由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力 v企业标准各指标 不得低于 (大都高于 )法定标准 的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用 v国外较大的企业均有企业标准，且技术保密PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO药品监督管理部门： v 中国药品生物制品检定所 /地方药品检验所 v 国家药典委员会 v 国家食品药品监督管理局 药品质量标准制订的机构和有关部门药品质量标准制订的机构和有关部门药品标准首先由 研制 /生产单位 研究起草，报送药品监督管理部门修订 /制订。分别负责国家药品标准的起草与 复核、审定、发布PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO中国药品生物 制品检定所 地方药品检验所国家药典 委员会国家食品药品 监督管理局分别负责国家药品标准的起草与复核、审定、发布药品标准首先由研制 /生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订 /制订药品质量标准制订的机构和有关部门药品质量标准制订的机构和有关部门药品监督管理部门PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO药品研究 生产单位 药品检验所 使用单位药品质量标准制订或修订的 有关部门有关部门 ：a.药品生产的工艺路 线，使用的原辅料，操作条件，生产过程中可 能引入的杂质； b.储存中降解产物以及药品稳定性情况； c. 产品大量的测试考察数据 :质量、安全性、有效性药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管理、产品质量动态，以及生成记 录、检验数据和留样观察材料等；还要了 解药品临床使用中的疗效和有无不良反应医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再评价、不良反应监测PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO1).安全有效性 安全：毒副反应小安全：毒副反应小 药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成， 也可能是由引入的杂质所造成。 对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。 药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、监测方法、明确应急措施。制订药品质量标准的原则 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO有效：疗效肯定 有效：疗效肯定 药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。 存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订相应控制指标。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGOe.g. 无味氯霉素有下列晶型： A型 （ 型）：稳定型 在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。 B型 （ 型）：亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度比 A型快， 易吸收 ， 血浓为 A型的 7倍， 疗效高。 C型 ： 不稳定型，可转化为 A型。 1975年前生产的均为无效 A晶型。 现在 无味氯霉素混悬液中 规定 A晶型不得过10%， 可采用 IR法， NFXIII版最先增加了 X-射线衍射法PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGOv2).针对性 要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有 针对性地规定检测项目 。 要充分考虑使用的要求， 针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。 如：溴丙胺太林 (Propantheline Bromide) 片剂中须检查有关物质 水解物： 9-呫吨酸 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO5-氯 -2-(2-二乙氨基乙氨基 )-2-氟二苯甲酮7-氯 -5-(2-氟苯基 )-1,3-二氢 -2H-1,4-苯并二氮杂卓 -2-酮 PharmaceuticalAnalysis盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 1-(-(二乙氨基 )乙基 )-5-(-氟苯基 )-7-氯 -1,3-二氢 -2H-1,4-苯并二氮杂 卓 -酮二盐酸盐COMPANYLOGO盐酸氟西泮盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride 有关物质检查 取本品，加甲醇制成每 1ml中含 0.10g的溶液，作为供试品溶液。另取 7-氯 -5-(2-氟苯基 )-1,3-二氢 -2H-1,4-苯并二氮杂 卓 -2-酮 和 5-氯 -2-(2-二乙氨基乙氨基 )-2-氟二苯甲酮 盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每 1ml中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法 (附录 B)，吸取上述三种溶液各 10l ，分别点于同一硅胶 GF254薄层板上，用 乙醚 -二乙胺 (1504) 为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开后，取出置室温放置 5分钟，即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深 (0.1 )。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO3).先进性质量标准中采用的方法与技术， 根据项目需要，应尽可能采用较先进的方法与技术 。 例如：中国药典（ 2010年版 二部）已采用的仪器分析法有： UV、 IR、 GC、 HPLC、 HPCE、 LC-MS、 NMR、 TLC、 AA及 Flu法，被采用的次数远比以前几版药典要高得多。 已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超过国外标准的水平。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO4).规范性 药品质量标准的制订，要按照国家食品药品监督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行 综上所述，对药品质量标准的制订或修订，必须坚持质量第一，充分体现 “ 安全有效、技术先进、经济合理、不断完善 ” 的原则，使标准能起到保证药品质量和促进对外贸易的作用 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO5、药品质量标准制订的基本步骤 文献调研 掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程 获得 中间体和溶剂 信息 设计 理化常数、鉴别、检查和含量测定的 方法各分析 方法 进行 验证PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO第二节 药品质量标准的主要内容 1.名称 正文品种收载的中文药品名称系按照 中国药品通用名称 推荐的名称及其命名原则命名。 药典收载的中文药品名称均为法定名称； （ 1）药品名称 应 科学、明确、简短 （一般以 2 4个字为宜）； 同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。 药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品名称（通用名称）。 （ 2） 避免 名称 避免 采用可能给患者以 暗示 的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称 。2PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO（ 3） 外文名 （拉丁名或英文名） 英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名 (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,简称 INN) ，以便国际交流 。 (4） 中文名 尽量与外文名相对应即 音对应、意对应 或 音意对应 。一般以音对应为主。中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的 药品通用名称 中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定。 (5)化学名根据 IUPAC有机化学命名原则 有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的 有机化学命名原则 命名，母体的选定应与美国 化学文摘 (Chemical Abstract)系统一致。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO(6)天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如： Artemisininum青蒿素； 外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如 Morphinum吗啡 。 盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等均有规定。 (7)药物商品名 药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO2性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。 (1)外观性状是对药品的 色泽和外表感观 的规定。 臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。 遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。 (2)溶解度是药品的一种物理性质。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO(3)物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。 理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。 质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGOe.g. 吸收系数的测定方法 仪器校正 选用 5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。 溶剂检查 测定供试对照品前，应先检查所用的溶剂，在待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。 最大吸收波长的校对 以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长 （ 1 2） nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。 物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示： 溶液浓度为 1%(g/ml)、光路长度为 1cm时的吸收度。PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO对吸收池及供试品溶液的要求： 吸收池应于 临用前配对 。 供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定；然后再另取样测定干燥失重后扣除。 样品溶液应先配成吸收度在 0.6 0.8之间进行测定；然后用同批溶剂将溶液稀释一倍，再测定其吸收度。样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。 同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过 1%。 之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过 1.5%。 以平均值确定为该品种的吸收系数。 PharmaceuticalAnalysisCOMPANYLOGO3.鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪； 对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。 （ 1）常用鉴别方法的特点 化学法 操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。 紫外光谱 主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供 max、 m