免疫抑制剂在移植中的作用ppt课件

免疫抑制剂在移植中的应用概述概述l众所周知，器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此，如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键免疫反应免疫反应 l 1感 应 期 为处 理和 识别 抗原的 阶 段；先由巨噬 细 胞吞噬和 处 理，在胞 浆 内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬 细 胞 mRNA结 合形成复合体，使 T、 B细 胞得以 识别 。l 2增殖分化期 抗原 -mRNA复合体能刺激 B或 T细 胞，使其 转 化 为 免疫母 细 胞并 进 行增殖。 B细 胞增殖分化 为浆细 胞，可合成多种免疫球蛋白 IgG、 IgM、 IgA、 IgD、 IgE等抗体。 T细 胞增殖分化 为 致敏小淋巴 细 胞，分 别对 相 应 抗原起特异作用。l3效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。 同种免疫的三种信号模式同种免疫的三种信号模式l第一信号： TCR识别由 MHC分子递交的抗原肽之后，通过 TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号l第二信号：以 CD28为主的细胞表面辅助分子，通过识别相应配体 B7传递非特异性协同刺激信号抗原激活信号胞内传导抗原激活信号胞内传导两条主要途径两条主要途径l磷脂酰肌醇途径：甘油二脂（ DAG） 蛋白激酶 C（PKC） 转录因子（ NF- B）三磷酸肌醇 (IP3) 钙调磷酸酶 转录因子 NF-ATlMAP激酶相关途径：ras Raf MAP激酶 转录因子AP-1T细胞激活 IL-2和 IL-2受体（ CD25）的 链开始分泌 二者结合 启动 和链所介导的第三信号转导通路 活化蛋白酪氨酸激酶（ Jak) 二者结合招募PI3激酶 启动 mTOR 激活周期性依赖性激酶（ CDK2 ） 激活周期素（cyclinsE) 使细胞进入分裂周期 T细胞开始分裂 排斥反应排斥反应的效应和损害排斥反应的效应和损害 l广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点l干扰血管功能： 改变毛细血管的通透性 l破坏组织结构： 侵犯肾小管（肾小管炎）和小动脉的内膜（动脉炎） l炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞改变，降低其功能，使其更易被免疫系统所识别l预成抗体：天然抗体（ ABO)和非天然抗体 (HLA) 预存抗体与血管内皮细胞表面的抗原结合 （即时结合）， 激活补体系统，导致超级性排斥反应l移植后的体液反应 移植物上新的抗原决定簇诱发抗体产生，与血管内皮细胞表面的抗原结合 ，导致加速性排斥反应移植物耐受移植物耐受l“不战而屈人之兵乃上上之策不战而屈人之兵乃上上之策 ”l特性对一些特定的抗原长期不发生免疫反应对其他抗原可发生正常的免疫反应无须采用现行的免疫抑制清除清除l耐受诱导的胸腺清除机制MHC/自身肽复合物特异性的 TCR的胸腺细胞在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的信号l耐受诱导的外周清除机制 高剂量耐受 用 Fas-L诱导外周清除l基因工程l病毒载体l转基因无能无能l输血效应与无能的作用 缺乏共刺激分子l过客白细胞清除和无反应性诱导l封闭细胞共刺激作用与诱导耐受CTLA-4l同种异体移植物在维持耐受中的作用 自身的实质细胞提供大量的 MHC分子，缺乏共刺激分子调解调解 /抑制和忽略抑制和忽略l抑制性细胞的存在l尽管有抗原表达，但 T细胞却无反应性免疫抑制药物的分类免疫抑制药物的分类 l糖皮质激素 l小分子药物l蛋白药物 Depleting antibodies Nondepleting antibodies和融合蛋白 静脉内免疫球蛋白小分子药物小分子药物l硫唑嘌呤： 体内转化为六巯基嘌呤，再转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸，整合入细胞DNA分子中，干扰嘌呤核苷酸的合成和代谢，及 RNA的合成及功能l其他机制包括： 转协同刺激信号为凋亡信号。对于初次免疫反应有抑制作用，而对于再次反应无作用 ，因此仅用作预防排斥反应。发明环孢素后其退为二线用药 钙调神经素抑制剂钙调神经素抑制剂 l环孢素 A： 药理学特点：小肠上段吸收，移植术后初期吸收较低， 4-26%，后期吸收明显增加， 50%以上 作用机理：与 cyclophilin结合成复合物 在与钙调磷酸酶结合 NF-AT 不能脱磷酸根 转录失效 T 细胞无法激活l毒性作用 肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收缩 高血压：肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 糖尿病：抑制胰岛细胞功能 高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合成 高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能 高钙血症：抽搐，惊厥，震颤 其他：多毛，唑疮，齿龈增生，肝功能损害lFK506作用机理：与 FK结合蛋白结合，余同 CsA， 作用使后者的 10-100倍， 排斥反应发生较少 但最近的报道二者的效果差不多。更容易产生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的 BK相关的多瘤病毒肾病，特别是合用MMF。 移植后衡量应用 FK506和环孢素的标准还是依赖于个体次黄嘌呤核苷一磷酸盐脱氢酶次黄嘌呤核苷一磷酸盐脱氢酶抑制剂抑制剂 l 骁悉（ Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为 次黄嘌呤次黄嘌呤 5磷酸脱氢磷酸脱氢酶抑制剂酶抑制剂 -霉酚酸霉酚酸 。后者则是三磷酸鸟苷（ GTP） 合成的限速酶。由于激活的 T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此， 霉酚酸酯可选择性抑制淋巴霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖细胞的增殖 。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达 l MMF与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用lMMF与环孢素 A等免疫抑制剂合用时，抑制排斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体的用药次数， 降低这降低这些药物引起的非免疫反应毒性些药物引起的非免疫反应毒性lMMF的常见副作用 胃肠道反应，包括腹泻、恶心和胃肠炎 造血系统毒性，尤其是白细胞减少和贫血 感染， MMF和其他免疫抑制剂联合应用时，可能引发机会感染雷帕霉素雷帕霉素 l尽管 RAPA和 FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，结合在相同的免疫亲和蛋白（ immunophilin）FKBP12上，形成 RAPA-FKBP12复合物，但却有非常不同的免疫抑制机制。 FK506抑制 T淋巴细胞由 G0期至 G1期的增殖，而 RAPA则通过不同的细则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导胞因子受体阻断信号传导 ，阻断 T淋巴细胞及其他细胞由 G1期至 S期的进程 lCsA和 FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中l 治疗上应尽量避免有肾毒性的药物！治疗上应尽量避免有肾毒性的药物！l 尚未发现 RAPA有明显的肾毒性 Hong等应用 RAPA于 6名移植肾功能延迟恢复的高危肾功能受者， 2 12mg/day， 血药浓度10 20ng/ml 结果：最初 2个月，无一例患者出现急排、细胞因子释放综合症或过敏反应。所有病人在术后 8周内肾功能恢复 研究者认为移植术后早期应用 RAPA可避免应用 CsA， 促进器官缺血及再灌注损伤的恢复l RAPA单独给药的剂量，与联合单独给药的剂量，与联合 CsA或或 FK506等药物使用的剂量区别较大。维持的血药浓等药物使用的剂量区别较大。维持的血药浓度亦各有差别度亦各有差别lGroth等以 RAPA为基础免疫抑制治疗， RAPA初始剂量 16-24mg/m2/day， 随后 7-10天 8-12mg/m2/day， 血药浓度 30ng/ml， 2个月后调整 RAPA用量直至血药浓度稳定在 15ng/ml。前 12周每周监测血药浓度 1次，之后每月监测1次。l 研究发现， RAPA血药浓度与药物毒性成正比，但其副作用是可逆的。 Groth认为血药浓度保持 10-20ng/ml为宜。l RAPA与 FK506联合应用，血药浓度保持 6-12ng/ml， 可降低急性排斥率，毒性小l 肝、肾、胰腺移植病人，服用 5mg/dayRAPA及低剂量 FK506（ 0.03mg/kg/day） 预防急性排斥，各自浓度水平维持 3-7及 6-12ng/ml，取得非常满意的移植物功能 l 与 CsA合用时， RAPA用量较单独使用时少，建议 RAPA浓度维持于 5-15ng/ml， 同时 CsA用量亦可减少，但 CsA浓度最少要维持 50-150ng/ml二氢孕酮脱氢酶抑制剂二氢孕酮脱氢酶抑制剂 l 二氢孕酮脱氢酶是嘧啶合成的关键酶，leflunomide(来氟米特） 是二氢孕酮脱氢酶抑制剂，已批准在风湿炎中，但尚未广泛应用于移植中。该药活性代谢产物A771726通过转化 F