中枢神经系统药物ppt课件

第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物目 录 第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5 世界卫生组织年世界卫生报告说，全世界共约有 4.5亿各类精神和脑部疾病患者，每个人中就有人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出，随着社会经济的发展以及竞争压力，失业生活节奏变化等因素的影响，精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重失眠抑郁症神经症，酗酒药物依赖自杀发生率在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，老年期抑郁症的比例也在增高 在我国以 1534 岁为主要自杀群体，每年不低于 30万人死于自杀， 200多万人未遂。 第一节 镇静催眠药 催眠药 ：引起类似正常睡眠状态的药物； 镇静药 ：使服用者处于安静或思睡的状态。按 结构分类 巴比妥类苯并二氮卓类咪唑并嘧啶类 酒石酸 唑吡坦 #其它类 如水合氯醛 #常见的巴比妥类镇静催眠药物（结构见教材 P12）类 型 药物名称 显 效 时间（小 时 ） 作用 维 持 时间（小 时 ）主要用途 长 效 巴比妥、苯巴比妥 （ 1） 0.5-1 6-8 抗惊厥镇 静催眠 中 效 异戊 巴比妥、环己烯巴比妥 0.25 0.5 3-6 抗惊厥镇 静催眠短 效 司可巴比妥、戊巴比妥 0.25 2-3 抗惊厥镇 静催眠超 短效 己 锁巴比妥、硫喷妥钠 立即 0.25 静脉麻醉 本品为环 状丙二酰脲类 药物常见苯二氮卓类镇静催眠药其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等异戊巴比妥 Amobarbital 化学名 ： 5-乙基 -（ 3-甲基丁基） -2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 一、物理性质 ： P13 二、化学性质 : 1、弱酸性 * 2、水解性 * 3、双缩脲反应 * 4、与硝酸汞、硝酸银试液反应 * 5、硝化反应 *巴比妥类药物1、弱酸性丙二酰脲结构发生内酰亚胺 -内酰胺互变异构形成烯醇式，呈酸性， pKa=7.8，可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中；2、水解性异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解，分解成 2-异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。水解速度与温度、 pH有关 ，温度越高、 pH越高，水解越快（ pH=6最稳定）。故只能制成 粉针使用。3、双缩脲反应本品分子中 -CONHCONHCO-结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，产生紫蓝色络合物。此法可用于含量测定。含硫 巴比妥，如硫喷妥钠显 绿色 ！SS4、与硝酸汞试液反应本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀，可溶解于过量的试剂和氨试液中。与硝酸银试液反应与硝酸银试液生成一银盐沉淀，瞬间与本品钠盐作用，转化为可溶性络合物，再被硝酸银分解为一银盐沉淀，该沉淀溶解于碳酸钠液形成可溶性银钠盐，最后与过量的硝酸银形成不溶性的二银盐。5、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应）苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下，发生硝化反应，生成 黄色 的二硝基衍生物，溶解于氢氧化铵溶液中，加热分解为二硝基苯基丁酰脲，再经硫化铵处理显 红棕色 。不含苯基的巴比妥类药物无此反应。 三、巴比妥类药物的代谢主要在肝脏进行代谢。包括 5-取代基的氧化、水解开环等；苯巴比妥代谢产物为 对羟基苯乙基巴比妥 ，占原药的 11-25%。此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。 巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生 “ 反跳 ” 现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。 四、巴比妥类药物解离度与药效的关系四、巴比妥类药物解离度与药效的关系 1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神经系统，需要适当的脂水分配系数； 2、药物通常是以分子形式通过细胞膜，以离子形式发生作用； 3、在生理 PH下，解离度越小的药物越易通过血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易产生惊厥作用。 4、 5-位取代基的不同构成作用强弱，起效时间快慢和持续时间长短的不同药物。 五、巴比妥类药物的构效关系R2以甲基取代起效快以硫 取代起效快若 R（ R1） =H则无活性，应有碳数为 2-5碳链取代，或有一为苯环取代， R、 R1的总碳数为 4-8最好。五、巴比妥类药物合成路线：地西泮 Diazepam 化学名 ： 1-甲基 -5-苯基 -7-1， 3 -二氢-2H-1， 4-苯并二氮卓 -2-酮，又名安定、苯甲二氮卓。 物理性质 ：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦， mp.130-134 C。 溶解度：水 (1:400)乙醇 (1:17) 、氯仿、丙酮 (1:2) 、乙醚 (1:40) 。 化学性质 ： 1、水解； 2、沉淀。苯并二氮卓类 1、水解反应： 本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。 按 1， 2位或 4， 5位开环，平行进行。 4， 5位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下， 4， 5位开环水解，当 pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因） 7位和 1， 2位有强吸电子基团时，水解几乎都为 4， 5位水解。（前药设计）中性可逆水解 2、沉淀反应： 本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（ BHBiI4）， 放置颜色渐深。 苯二氮卓类的合成苯二氮卓类药物均以 3-苯 -5-氯恩呢为原料，进行一系列反应合成。 苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环（ A）应为必需； 2、 1， 3， 7和 2 的取代基较为有利，尤其是 7和 2 位引入吸电子取代基能显著增强活性； 3、 B环 7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强，次序为 NO2 Br CF3 Cl ； 4、 A环内酰胺结构中羰基氧原子被 硫原子 取代或变为 甲胺基 ，活性下降； 5、 B环 N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低； 6、 C环的 2 位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用增强； 7、 1， 2-位用杂环稠合，提高化合物的稳定性； 如 三唑仑 （ 14页） 8、苯环被其它杂环（如吡啶、噻吩等）取代，仍有较好的活性。 苯二氮卓类衍生物的体内代谢 该类药物 口服吸收很好 ，在 2-4小时内血药浓度达到高峰，半衰期 2-50小时不等； 代谢 主要在 肝脏 进行。 代谢途径有 N-去甲基化 、 C3为羟基化 等； 羟基代谢物 与 葡萄糖醛酸 形成结合物由尿排出。 地西泮的代谢产物 奥沙西泮 具有很好的活性。有旋光性。 奥沙西泮 水解产物具有芳伯胺基，可以进行重氮化偶合反应，生成橙色的偶氮化合物，放置后颜色渐变深。*水合氯醛 Chloral Hydrate 化学名： 2， 2， 2-三氯 -1， 1-乙二醇 本品稳定的原因： 电负性大的氯原子通过诱导效应，降低碳氧键的极性，同时存在分子内氢键。 本品久置会氧化分解为三氯乙酸和盐酸； 本品与氢氧化钠共热时，分解为 氯仿 和 甲酸钠 两澄清的二液层；分解后的溶液中加入 苯胺 ，产生有恶臭的 异氰（ C6H5NC） ， 可供鉴别。 本品有特臭，味苦和胃肠道刺激性，经结构改造制得衍生物： 第一个上市的 咪唑并吡啶类 镇静催眠药，临床用其 酒石酸盐 ，欧美国家用药。 选择性与苯二氮卓 1受体亚型结合，起效快，镇静催眠作用强，作用达 6小时。但与 2和 3受体亚型结合力差，所以少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。 剂量小、作用时间短，少成瘾性和耐受性。 衍生物阿吡坦（ Alpidem） 无镇静、肌松作用，作抗焦虑药。唑吡坦 Zolpidem第二节 抗癫痫药 癫痫 ：由于大脑局部病灶神经兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。 癫痫 是一 组 由已知或未知病因所引起， 脑 部神 经 元高度同步化，且常具自限性的异常放 电 所 导 致，以反复 发 作性、短 暂 性、通常 为刻板性的中枢神 经 系 统 功能失常 为 特征的 综 合征。 分为 ：大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。 抗癫痫药主要用于 防止 和 控制 癫痫的发作。 据 WHO统计，目前全球癫痫患者约有 5000万人，其中 80%在发展中国家。每年还出现 200万新癫痫患者。短短 20年时间，我国癫痫患者人数已升至 900万之多，且每年有将近 40万的新发病人。 目前国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。近几年，国外上市了不少新的抗癫痫药物，如非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反应较大已停止使用。这些新药和以前的传统药物相比，在提高疗效、降低毒副作用的同时，价格也大幅上涨，通常是传统药物单位价格的 10-15倍。随着这些昂贵药物进入市场， 2000年国际医药市场上抗癫痫药物的销售额达到 6.369亿美元。 经过 20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额，其中卡马西平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市场的半壁江山。 抗 癫痫药分类失 2位氧失 6位 羰基失 3， 4位酰胺基，加 3位亚甲基失 3， 4位酰胺基，加 3位氧氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类恶唑酮类丁二酰亚胺类扑米 酮R1= -C2H5R2= -C6H5苯妥因R1= -C6H5R2= -C6H5R3= -H三甲双酮R1= -CH3R2= -CH3R3= -CH3苯琥胺R1= -HR2