TDM及给药方案ppt课件

治疗药物监测治疗药物监测Therapeutic Drug Monitoring(TDM)2概述（概述（ 1）概念：概念：以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技以药代动力学原理为指导，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药术，测定血液或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体物治疗的指导与评价，以实现临床治疗的个体化用药化用药目的：目的：提高药物疗效，減少药物不良反应提高药物疗效，減少药物不良反应3概述（概述（ 3）平均剂量给药与平均剂量给药与 个体化给药个体化给药平均剂量给予不同患者平均剂量给予不同患者结果可能有结果可能有 不同患者对剂量需求不同不同患者对剂量需求不同疗效好疗效好疗效差疗效差毒性反应毒性反应4概述（概述（ 4）原因：原因：个体差异个体差异 ：年龄、性别、遗传因素；：年龄、性别、遗传因素；药物因素：剂型、给药途径及生物利用度；药物因素：剂型、给药途径及生物利用度；疾病状况：肝、肾功能的改变；疾病状况：肝、肾功能的改变；合并用药：产生药物相互作用如酶诱导合并用药：产生药物相互作用如酶诱导5概述（概述（ 5）苯妥英钠 预防癫痫发作普鲁卡因胺 抗心律失常地高辛 治疗心衰缺少判断的客观指标缺少判断的客观指标 治疗的盲目性治疗的盲目性 结论错误结论错误剂量小 疗效差 ？剂量大 中毒 ？6概述（概述（ 6）临床实践证实临床实践证实 TDM ：对药物治疗的指导与评价作用对药物治疗的指导与评价作用对提高合理用药水平所起作用对提高合理用药水平所起作用通过开展通过开展 TDM及个体化给药：及个体化给药：癫痫发作控制率癫痫发作控制率 47% 74%地高辛中毒率地高辛中毒率 44% 5%7TDM的药理学基础的药理学基础 (1)1. 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映 多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位浓度呈正比物在受体部位浓度呈正比 无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血无法直接测定人受体部位药物浓度，故测定血液中药物浓度液中药物浓度 血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡，此平衡遵守，此平衡遵守 质量作用定律质量作用定律如地高辛，血清和心肌中浓度比如地高辛，血清和心肌中浓度比 1:40-508TDM的药理学基础的药理学基础 (2)2.药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性剂量剂量 血药浓度血药浓度 药理效应药理效应(1)个体间的差异个体间的差异 (1)个体内的差异个体内的差异(2)药物制剂的差异及药物制剂的差异及 (2)疾病状况疾病状况 给药途径给药途径 (3)合并用药合并用药(3)疾病状况疾病状况(4)合并用药合并用药(5)病人的依从性病人的依从性9TDM的药理学基础的药理学基础 (3) 血药浓度与药理作用的相关性较好血药浓度与药理作用的相关性较好不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应，不同种属动物，相同血药浓度具有相似的药理效应，如：如：保泰松保泰松 的抗炎有效剂量的抗炎有效剂量兔兔 300 mg/kg， 人人 10mg/kg,有效血浓均为有效血浓均为 100-150g/ml环戊巴比妥环戊巴比妥 100mg/kg给予大鼠、小鼠、家兔，维给予大鼠、小鼠、家兔，维持作用时间相差持作用时间相差 4-7倍，有效血浓均约倍，有效血浓均约 60 g/ml10TDM的药理学基础的药理学基础 (4) 血药浓度与药物疗效和毒性相关血药浓度与药物疗效和毒性相关如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关50-100 g/ml 镇痛镇痛250 g/ml 抗风湿抗风湿350-400 g/ml 抗炎抗炎550 g/ml 中毒反应中毒反应1600-1800 g/ml 可致死可致死11TDM的药理学基础的药理学基础 (5) 血药浓度与剂量的相关性较差血药浓度与剂量的相关性较差研究报道，研究报道， 42例癫痫病人服用苯妥英钠例癫痫病人服用苯妥英钠300mg/日日 ，测血清浓度：，测血清浓度：10-20 g/ml 11例（例（ 26.2%）20 g/ml 8例（例（ 19%）其中其中 3例例 30 g/ml 12TDM的药理学基础的药理学基础 (6)3.有效血药浓度范围有效血药浓度范围 （ therapeutic range）指最低有效浓度（指最低有效浓度（ MEC）与最低毒副反应浓度（）与最低毒副反应浓度（MTC） 之间的血药浓度范围之间的血药浓度范围苯妥英钠苯妥英钠 10-20 g/ml 抗癫痫、抗心律失常；抗癫痫、抗心律失常；20-30 g/ml 眼球震颤；眼球震颤；30-40 g/ml 运动失调；运动失调；40 g/ml 精神异常；精神异常；血浓低于一定水平，不出现药理效应血浓低于一定水平，不出现药理效应13TDM的药理学基础的药理学基础 (7)有效血药浓度范围有效血药浓度范围 作为个体化给药的目标值作为个体化给药的目标值注意：注意： 有效血药浓度范围是统计学结论，并非有效血药浓度范围是统计学结论，并非适用于全体患者适用于全体患者如：茶碱有效血浓如：茶碱有效血浓 10-20 g/ml ， 老年患者有效老年患者有效浓度浓度 可可 仅仅 4 g/ml ，当血浓达到，当血浓达到 10.7 g/ml （一般人的一般人的 MEC），已出现中毒反应），已出现中毒反应14TDM的药理学基础的药理学基础 (8)4. 影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素 (1) -药物因素药物因素固体剂型的药物吸收过程固体剂型的药物吸收过程崩解崩解 溶解溶解 吸收吸收溶解速度溶解速度 是限速步骤是限速步骤粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺粒径大小、晶型不同、赋形剂、制备工艺片剂片剂 颗粒颗粒 溶液溶液 体循环15TDM的药理学基础的药理学基础 (8)4. 影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素 (2)生理因素：年龄、性别、妊娠生理因素：年龄、性别、妊娠病理因素：肝、肾、胃肠道疾病病理因素：肝、肾、胃肠道疾病机体因素机体因素 ： 遗传因素：遗传因素： 遗传多态性遗传多态性 (快、慢代谢型快、慢代谢型 )环境因素：药物相互作用环境因素：药物相互作用其他因素：吸烟、饮酒、应激状态其他因素：吸烟、饮酒、应激状态 16TDM的临床应用（的临床应用（ 1）TDM在剂量个体化中的作用在剂量个体化中的作用讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系，讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系，需依次考虑以下问题：需依次考虑以下问题：患者 依从性药物生物利用度药物代谢个体差异药物相互作用（代谢）药效差异（敏感性 /耐药性） 作用部位药物浓度TDM在哪些环节发挥作用17TDM的临床应用（的临床应用（ 2）TDM 临床适用范围临床适用范围 (1)1. 治疗血药浓度范围狭窄的药物治疗血药浓度范围狭窄的药物 强心苷类，锂盐强心苷类，锂盐2. 药代动力学个体差异较大的药物药代动力学个体差异较大的药物 普萘洛尔，三环类抗普萘洛尔，三环类抗抑郁药抑郁药3. 具有非线性药代动力学特性的药物具有非线性药代动力学特性的药物 苯妥英钠，茶碱苯妥英钠，茶碱4. 怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态怀疑患者药物中毒，尤其是药物的中毒反应与疾病状态类似，而临床又不能明确辨别类似，而临床又不能明确辨别地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠地高辛，普鲁卡因胺，苯妥英钠18TDM的临床应用（的临床应用（ 3）TDM 临床适用范围临床适用范围 (2)5. 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经 肝代谢肝代谢 消除（利多消除（利多卡因，茶碱）或卡因，茶碱）或 肾排泄肾排泄 （氨基糖苷类）的药物（氨基糖苷类）的药物6. 长期用药长期用药 产生各种原因的产生各种原因的 药效变化药效变化 (不依从性，产生耐药不依从性，产生耐药性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等性，肝药酶诱导或抑制引起药效变化等 )7. 合并用药产生合并用药产生 相互作用相互作用 （ 药物代谢药物代谢 过程）而影响疗效时过程）而影响疗效时8. 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据为医疗事故提供法律依据19TDM的临床应用（的临床应用（ 4）下列情况不必监测血浓下列情况不必监测血浓1. 有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体有效血药浓度范围很大，不需要剂量个体化化2. 有客观、简便的效应指标有客观、简便的效应指标 一个良好的临一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测床指标总是优于血药浓度监测下列情况测定血浓不能说明问题下列情况测定血浓不能说明问题1. 血药浓度不能预测药理作用强度血药浓度不能预测药理作用强度2. 作用于局部的药物作用于局部的药物 20TDM的临床应用（的临床应用（ 5）临床需要进行临床需要进行 TDM的各类药物的各类药物v抗菌药物：抗菌药物： 庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素庆大霉素、妥布霉素等氨基糖苷类；氯霉素、万古霉素等、万古霉素等v精神神经系统药：精神神经系统药： 苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、丙戊酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等酸和乙琥胺、丙米嗪、锂盐等v心血管系统药：心血管系统药： 地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎地高辛、洋地黄毒甙、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮和利多卡因等尼丁、胺碘酮和利多卡因等v抗肿瘤药：抗肿瘤药： 甲氨喋呤等甲氨喋呤等v其他：其他： 环孢素、茶碱、水杨酸等环孢素、茶碱、水杨酸等21TDM的临床应用（的临床应用（ 6）决定决定 TDM的一般性原则的一般性原则l 病人是否使用了适合病情的最佳药物病人是否使用了适合病情的最佳药物l 药效是否不易于判断药效是否不易于判断l 血药浓度与药效间是否关联血药浓度与药效间是否关联l 药物对该类病症的有效范围是否狭窄药物对该类病症的有效范围是否狭窄l 药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知l 疗程长短能否使病人受益于疗程长短能否使病人受益于 TDMl 血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息22TDM的实施方法 (1)u TDM 流程 申请 填写申请表 取样 血浆、血清、尿液、唾液、脑脊液等 测定 测定方法的灵敏度、精密度、专属性等 数据处理 模型拟合、参数计算、方案设计 结果解释 综合判断23TDM的实施方法 (2)u 取样时间取样时间 单剂量给药：单剂量给药：选择药物在平稳状态时取血。选择药物在平稳状态时取血。 如口服地高辛如口服地高辛 1-2h达到达到Cmax， 6-8h平稳，首次给药后平稳，首次给药后 6h取样取样 多剂量给药：多剂量给药：血药浓度达稳态后采样，多采血药浓度达稳态后采样，多采 “偏谷浓度偏谷浓度 ”。 如地高辛如地高辛t1/2约约 36h，应在给药，应在给药 1周后采样周后采样 如果怀疑病人中毒或急救，可随时采血如果怀疑病人中毒或急救，可随时采血24TDM的实施方法 (3) 测定什麽1.原形药物浓度原形药物浓度血清或血浆中浓度测定；血清或血浆中浓度测定；全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺全血中浓度测定，如环孢素、吲达帕胺2.游离药物监测游离药物监测血浆蛋白结合率高的药物，蛋白结合率降低时监测血浆蛋白结合率高的药物，蛋白结合率降低时监测有意义；有意义；测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法测定方法：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法、超滤离心法25TDM的实施方法 (4) 测定什麽3.活性代谢物活性代谢物活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度活性代谢物浓度高、活性强时应同时测定代谢物浓度扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺；普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及 N-乙酰普鲁卡因胺；乙酰普鲁卡因胺；乙胺碘呋酮及乙胺碘呋酮及 N-去胺碘呋酮；去胺碘呋酮；普萘洛尔及普萘洛尔及 4-羟基普萘洛尔羟基普萘洛尔26TDM的实施方法 (5) 测定什麽4.对映体监测对映体监测优对映体（优对映体（ eutomer），劣对映体（），劣对映体（ distomer）对映体间药效学差异：对映体间药效学差异： 药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效药理作用主要有一个对映体产生，如萘普生主要药效为为 S-萘普生萘普生 (比比 R-强强 35倍倍 )； 两对映体作用相反，如扎考比利两对映体作用相反，如扎考比利 R-为为 5-HT3受体拮抗受体拮抗剂，剂， S-为激动剂；为激动剂； 对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由对映体有严重副作用，如氯胺酮，副作用由 R-对映体对映体产生；产生； 一种药理作用具有高度选择性，其他则少有或无，如一种药理作用具有高度选择性，其他则少有或无，如普萘洛尔普萘洛尔 -受体阻断活性受体阻断活性 S-型是型是 R-型的型的 100倍倍27TDM的实施方法 （ 6） -血药浓度测定方法血药浓度测定方法免疫学方法免疫学方法 色谱法色谱法 光谱法光谱法 微生物测定法微生物测定法荧光偏振免疫法