现代药物化学2008-1

1现代药物化学 李 晶 2课堂讲授 Camille G. Wermuth. The practice of medicinal chemistryM. Elsevier, 2003 参考书目：1 Richard B. Silverman. The organic chemistry of drug design and drug actionM. Elsevier, 20042 白东鲁 , 陈凯先 . 药物化学进展 M. 化学工业出版社 , 20053 尤启冬 , 林国强 . 手性药物 研究与应用 M. 化学工业出版社 , 20044 郭宗儒 . 药物化学总论 M. 中国医药科技出版社 , 20035 郭宗儒 . 药物分子设计 M. 科学出版社 , 2005 3药物化学概要 药物化学的定义和目的 药物作用的 3个阶段 药物与疾病的分类 药物效果的测定与表示 药物靶点与药物作用的分子机制4药物化学 (Medicinal Chemistry)研究用于预防、诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科。药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。(by IUPAC 1997)5 研究开发新药 研究药物在体内的变化 研究与药物无关的生物活性化合物农业化学物质、食品添加剂等6已知药理作用并在临床应用的药物制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与药理活性关系的研究从化学的角度设计和创建新药研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新的药物分子7PharmacokineticADMEPharmaceutical用药的效率给药途径剂型Pharmacodynamic用药的目的活性选择性毒性药物作用的 3个阶段药剂相 药动相 药效相8与蛋白结合药物游离药物吸收可供吸收药物生物利用度剂型的崩解和有效成分溶解给药产生药理效应的作用部位 治疗效果引起不良反应的作用部位 毒副作用代谢失活 代谢活化失活产物 活性化合物 转运形式药剂相 药代动力相 药效相组织结合 排泄9药剂相enteral、 parenteral、intravenous、 oral、first pass effect、bioequivalence (patent & imitation)10药代动力相bioavailability、absorption、distribution、metabolish、elimination、 t1/211药效相effect、 intrinsic activity、 efficacy、 potency、selectivity、 toxicity、 side-effect、IC50、 EC50、 ED50、 LD50、 Emax、SAR、 QSAR、 3D-QSAR12药物与疾病的分类 药物来源 作用机制 疾病性质 实用分类法13药物来源 来源于矿物： 硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、铋盐 来源于动物： 激素 (胰岛素 )、鱼肝油 (VA、 VE)、甾体半合成前驱体 (类皮质激素、性激素，胆汁分泌 ) 来源于植物： 生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药 合成药： 发酵产物： 维生素、氨基酸 遗传工程学产物： 基因重组胰岛素14作用机制1原因治疗药物(etiological)化学疗法药物 (抗菌、抗病毒、抗寄生虫 )疫苗等2替代药物(substitutive)维生素胰岛素3对症治疗药物(symptomatic)提高生活质量降压药、抗炎药镇静催眠药15疾病性质疾病性质 (17类 )血液和造血器官疾病感染症和寄生虫病新生物 (癌 )精神障碍消化系统疾病呼吸系统疾病循环系统疾病.16实用分类法 解剖 -治疗 -化学分类法作用于中枢神经系统的药物： 精神药物、神经性疾病治疗药 ；药效学药物；化学疗法药物；作用于代谢疾病和内分泌功能药物；17药物效果的测定与表示 受体 (receptor)： 细胞内功能性蛋白质大分子物质，是内源性调节物质 -配体 (ligand)的天然靶部位。 受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子 (转运蛋白、细胞骨架蛋白等 ) 配体：作用于限定在细胞表面的特异受体 (膜结合受体、离子通道、转运部位等 )而进行细胞间信息传递的物质 (激素、神经递质等 )。内源性和外源性18 Effect & Response Agonist & Antagonist Inverse agonist & Negative antagonist In vivo & In vitro Densensitization & Supersentivity Down-regulation & Up-regulation19增加 Ach的浓度对肌肉收缩的影响EC50 完全激动剂的量效曲线拮抗剂竞争性拮抗剂对 Ach效应的影响非竞争性拮抗剂20部分激动剂 低浓度 Ach对部分激动剂效应的影响高浓度 Ach对部分激动剂效应的影响浓度 cba21完全反转激动剂竞争性拮抗剂或天然配体对完全反转激动剂效应的影响部分反转激动剂22具有相同亲和力和不同效力的配体具有相同效力而亲和力不同的配体完全激动剂 & 部分激动剂相同的 EC50完全激动剂不同的 EC5023药物靶 药物作用的分子机制激动剂和拮抗剂的作用模式24受体 -药物作用的最初靶向闸门控制离子通道的受体烟碱型乙酰胆碱受体兴奋性氨基酸受体抑制性氨基酸受体5-HT3受体(最 快 )调节不同基因转录的细胞核内受体甾体激素受体非甾体激素受体(最 慢 )25具有酶活性的受体内在酪氨酸激酶活性受体内在鸟苷酸环化酶活性的受体胞质液酪氨酸激酶结合受体细胞因子受体26G蛋白偶联受体超大家族 (M胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺能受体、阿片受体、组胺受体等 )(已鉴定 83个亚型 by 1998)效应器多样 (腺苷酸环化酶 /cAMP、磷脂酶C/DAG/IP3、 PI3K、离子通道 )27通过 电位依赖性 离子通道起作用的药物Na+ Ca2+ K+ Cl-心律失常 癫痫高血压心律失常心律失常 神经兴奋与抑制肌肉兴奋与抑制28通过酶起作用的药物酶 抑制剂 治疗疾病二氢叶酸还原酶 氨甲喋呤 癌胸苷酸合成酶 氟尿嘧啶 癌HIV反转录酶 叠氮胸苷 AIDSHIV蛋