生物化学细胞内信息传递途径3

5.1 鸟苷酸环化酶 (GC) cGMP途径5.1.1 cGMP的产生与 GCGCGTP cGMP膜结合型 GC (bGC)GC有两种类型胞浆可溶性 GC (sGC)15.1.1 膜结合型鸟苷酸环化酶（ bGC）bGC是一种分子量约为 120KD、 横跨细胞膜的单链糖蛋白，有 GC-A、 B、 C和 Ret-GC 4个亚型。ANPBNP肠毒素bGCGTP cGMP激活25.1.2 胞浆可溶性鸟苷酸环化酶 （ sGC）sGC是由 和 两个亚基构成的异二聚体，约 150KD，分子中含有与膜结合型 GC同源的催化结构域。sGC活性受 NO激活 :NO sGCGTPcGMP(+)35.2 cGMP作用5.2.1 ANP受体 cGMP信息传递ANP 鸟苷酸环化酶型受体， 130KD的单链磷酸化蛋白PKG 效应蛋白 P调节水盐代谢45.2.2 NO sGC cGMP途径1. 参与调节血管平滑肌松弛Ach 血管内皮细胞膜 MR PLC IP3 Ca2+1.Ca2+-CaM NOS NO 进入平滑肌细胞2.NO sGC cGMP PKG 质膜磷蛋白 P 3.质膜 Ca2+泵 胞内 Ca2+ 平滑肌松弛5（ 2） 参与调节记忆形成 (NO作为一种逆行信使 )基础状态下，中枢 NANC神经元中有 少量 NOS 产生少量 NO 扩散至突触前神经末梢 使突触前释放 Glu Glu作用于突触后膜 NMDA-R 引起 Ca2+内流 胞内Ca2+ Ca2+-CaM 进一步激活 NOS NO 逆行扩散入突触前神经末梢 sGC cGMP Glu释放 形成 LTP 建立长期记忆。65.2.3 cGMP调节阳离子通道脊椎动物视杆细胞内 :在黑暗条件下， 胞内 cGMP处于高水平 cGMP与 Na+/Ca2+通道结合 打开离子通道 Na+、 Ca2+内流 细胞去极化 释放神经递质；接受光刺激后， 经过 Rh-Gt-PDE作用 cGMP被水解 胞内 cGMP水平 从阳离子通道蛋白上脱落下来 离子通道关闭细胞超极化 神经递质释放减少。 75.2.4 调节环核苷酸磷酸二酯酶活性cGMP在许多组织中是通过调节 PDEs活性而发挥作用，目前知道至少有三种 PDE活性受 cGMP调控：cGS-PDE cGMP刺激的 PDEcGB-PDE cGMP结合的 PDEcGI-PDE cGMP抑制的 PDE86.胞内受体途径7.6.1 胞内受体定位与活化8. GR 主要存在于胞浆内9. 一些脂溶性激素10. MR 未定论11. PR、 ER、 AR 12. TR、 VDR、 RAR存在于胞核内(核受体 )96.2 胞内受体与靶基因N端 转录激活域胞内受体 中部 DNA 结合域（三大功能域） C端 激素结合域6.2.1 激素反应元件 （ HRE）HRE: 是指被活化受体 DNA结合域特异识别并结合的 DNA碱基序列。HRE 在 DNA分子中位置较灵活， 相当于增强子和沉默子（与激素反应元件结合）10回文序列：该段碱基序列呈 180旋转对称的互补关系11有些激素受体的 HRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于 靶细胞及其受体的类型 、 受体表达量、受体与其他转录因子的相互作用等因素。作用于肾 调节 葡糖醛酸酶基因表达雄激素作用于前列腺组织 调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达作用于输卵管 调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达孕激素作用于子宫 调节子宫球蛋白表达等12当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，或出现某些激素抵抗症： 睾丸女性化 雄激素受体的 DNA结合区 Val433突变为 Phe 男性乳房症 雄激素受体的 DNA结合区 Arg469突变为 Glu 以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素作用的靶基因表达，出现以上症状。 糖皮质激素抵抗症 是由于其受体的 DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起 甲状腺激素抵抗症 是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变临床表现 轻者： TSH分泌异常，甲状腺肿大；重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状136.2.2 胞内受体激活靶基因转录 (以糖皮质激素为例 )基础状态下： GR-Hsp复合物GR变构、二聚化活化 GR进入核作用于 GRE特异基因表达1） 诱导 PLA2抑制蛋白 表达（ 巨皮素、脂调素 等）抑制 PLA2活性 花生H四烯酸生成 导致炎症介质 PGs及 LTs生成 Hsp142）诱导 -B的表达 使 NF-B停留在胞质而抑制 其转录活性 抑制多种炎症因子表达 发挥糖皮质激素的抗炎作用；3）抑制 AP-1转录活性 抑制 胶原酶和 MMP-3表达，这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。154) 糖皮质激素诱导细胞凋亡16胞内受体信号途径（小结）关键酶 P（ 1） cAMP-PKA CREB P细胞增殖与分化对神经系统的调节调节 cAMP水平（ 2） IP3 Ca2+Ca2+-CaM 调节肌肉收缩与松弛作用调节平滑肌松弛对神经系统的调节17参与代谢的调节（与 PKA类似）（ 3） DAG-PKC 调节 Ca2+稳态对 RTPK的负调控对转录的调控 TPA 反应元件NF- B反应途径（ 4） RTPK途径Grb2 Ras-MAPK途径PLC DAG-PKC 途径insulin-IR-PI3K-PKB途径 FasL-Fas/CD95 细胞凋亡途径TGF-Smad途径（ 5） JAK-STAT途径18bGC ANP- cGMP途径（ 6） GC-cGMP途径 NO-sGC-cGMP途径sGC 血管平滑肌松弛调节记忆的形成调节离子通道调节环核苷酸 PDE活性（ 7） 胞内受体途径(以糖皮质激素受体为例 )197. 各信息传递体系之间的相互调节（ 说明如下 ）1） 本 课程所介绍 的信息传递途径 仅仅提供一个初浅认识 ，随着研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出；2）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络 分割成线性的途径， 实际 上这些途径相互之间有 密切 联