第19课从基因组学到系统生物学

从基因组学到系统生物学看生命科学发展生物工程研究所合成生物学与微生物基因组学研究室梁龙人类基因组学o 历经 5年的辩论后，美国国会正式批准美国的 “人类基因组计划 ”于 1990年 10月 1日正式启动。o 总体计划是在 15年内 投入至少 30亿美元 进行人类基因组的分析。o 这一计划的意义，可以与 征服宇宙 的计划媲美。我们也应该以征服宇宙的气魄来开展这一计划。o 最终目标是测定 总长度由 30亿个核苷酸 组成的人类基因组的序列图。o 确定人类大约 30,000个基因为什么要开展人类基因组学o 癌症研究的转折点 人类基因组的全序列分析 Dulbecco R, Science 1986.o 回顾了 70年代以来癌症研究的进展，使人们认识到 包括癌症在内的人类疾病的发生，都与基因直接、间接有关 。o 指出要么仍处在用 “零打碎敲 ”的方法（piecemeal approach)开展研究，要么从整体上研究和分析整个人类基因组及其序列。EMBL核酸数据库的增长生物信息学的兴起（ 基因组信息学 ）o 是一个学科领域，包含着基因组信息的获取、处理、储存、分配、分析和解释的所有方面。o 发展信息分析工具，包括各种新算法和新软件，构建合适的数据库，用于收集、管理和使用。o 配合实验研究， “读懂 ”基因组。确定全部约 2-4万个人类基因在染色体上的位置以及包括基因在内的各种 DNA片断的功能及其表达调控。o 将数据变成信息，将信息变成知识人类基因组学的成果（ 2003.4.14）o 人类基因组全序列的完成仅仅是遗传学革命的开始o 我们依然不能确定人类到底有多少个基因，通常认为大约 30,000个左右。o 经过亿万年的进化，人类终于来到了控制我们从一个单细胞经过成人期，最后走向坟墓的 “指令集 ”面前。o 这套 “指令集 ”是用奇怪语言所写的一部 “天书 ”，到目前我们刚刚开始理解。o 有利于确定导致癌症、糖尿病、心血管疾病等其他疾病的基因，并开发相应的药物和基因治疗手段o 有利于个性化医疗的开展。下一步怎么办？在基因组学开展的时候所提出的美好前景依然没有实现！后基因组时代o 基因组信息可以广泛获得，包括人、鼠、模式生物、微生物、病毒等。o 这些数据可以被广泛应用与基因在不同状态下的表达特征研究 -基因功能研究o 由于在后基因组时代主要注重与基因的功能研究，因而相关研究又被称为 “功能基因组学 ”功能基因组学的定义o 利用基因组学列信息，应用高通量实验技术，定量的确定特定 RNA分子、蛋白分子和重要的代谢产物在时间和空间上的聚集模式中心法则功能基因组学的内容o 转录组学n 从 RNA水平来研究基因的表达o 蛋白质组学n 从蛋白 质 水平研究基因表达o 代谢组学n 确定重要的代 谢产 物的含量o 网络与通路n 蛋白相互作用网 络 、 调 控网 络 、信号 传导 通路等。转录组学基因芯片基因芯片点样仪Yellow: equally expressedRed: more expressed in tumor tissue (“over expressed”)Green: more expression in normal tissue (“under expressed”)基因芯片与基因表达Red: higher in Cy5Green: higher in Cy3Yellow: equal in both channelsBrightness reflects intensity of signal蛋白质组学研究蛋白质组学研究比较蛋白质组学研究Sample 2D gels and imaging Curation andinterrogation Differentialanalysis Mass spectrometrycoupled to advanceddatabases to anonotateNomalDiseaseIdentify diseasespecific proteinsDrug targets代谢组学研究网络与通路后基因组时代的生物信息学o 高通量技术从 RNA水平、蛋白水平、代谢产物水平产生了大量的数据o 所面临的挑战：n 从海量数据中提取有用的信息n 整合相 应 的网 络 与 调 控信息n 了解代 谢 网 络 是如何 调 控与运作的n 生命的运作 过 程后基因组时代生物信息学的任务o 整合 RNA水平、蛋白水平、代谢产物水平的数据信息o 目前文献信息的挖掘与整合o 数据 信息 知识（分析）n 建立代 谢 与 调 控反 应 模型（网 络 ）n 数据与信息的 组织 （数据 库 ）与可 视 化研究（代 谢 与 调 控地 图 ，网 络 地 图 ）后后 基因时代的研究特点基因时代的研究特点o 研究模式的改变：由分析式思维向系统思维的转变；由假说导向向数据导向研究转变。o 信息化。通过结构基因组学的研究，以获得大量的核酸、蛋白、结构等方面的信息，为功能研究提供基础， data management, data mining。o 在技术上大量采用高通量筛选技术，如基因表达谱、蛋白质组学研究、核算及蛋白微阵列技术、基因芯片等。o 多基因整体研究策略，不同于过去一次只研究一个基因或蛋白，注重分子间的相互作用及调控网络。用功能基因组学到系统生物学o 功能基因组学的网络是一个静态的网络o 系统生物学就是要把一个静态的网络变成一个动态的网络系统生物学研究内容o 通过 扰动 生物系统并 监视 基因、蛋白、代谢产物及网络与路径的反应o 整合这些数据并建立相应的 数学模型 来表述系统的结构他对单个扰动的反应o 从静态网络到动态网络系统生物学研究流程系统生物学的特点o 与我们过去 30年的研究模式不同，系统生物学不是一次研究一个基因或蛋白的功能，而是 研究一个功能系统中的所有元件在其发挥功能时的表现和关系 。o 所有的数据然后被整合，进行图形显示，最后建立 数学模型 。n 可以 简单 的理解 为 数学方程式，但方程式中某一 项 改 变 的 时 候会 导 致其他的 项进 行相 应 的改变 ，且是定量的。生物学是一种信息科学o 生物系统有两种信息所构成：n 基因： 编码 完成生命功能的分子机制n 网 络 ：决定 调 控的相互作用以及基因的如何表达。o DNA-mRNA-protein-protein interactions-infor