第六章主要相容性复合体

第六章 主要组织相容性抗原 Major Histocompatibility antigen基本内容一、基本概念二、 HLA的基因结构三、 HLA抗原的结构与功能四、 HLA的生物学功能二、基本概念1、 组织相容性：指不同个体间进行组织或器官移植时，受方能够接受（容纳）供方的组织或器官的现象。 2、组织相容性抗原 （ histocompatibility antigen）：指决定不同个体间组织或器官移植是否成功的 细胞表面的特异性抗原 ，又称 移植抗原 。 3、主要组织相容性抗原 （ major histocompatibility antigen） ：在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起 快而强烈的排斥反应 的组织相容性抗原。4、次要组织相容性抗原 （ minor histocompatibility antigen）：引起 弱而慢 的移植排斥反应的组织相容性抗原。6、 MHC分子 / MHC抗原：由 MHC基因编码的、在不同个体间进行组织或器官移植时，能引起 快而强烈 的排斥反应的一类 膜结合蛋白 ， 其主要作用为 提呈抗原肽进而激活 T 淋巴细胞引起免疫应答 。5、 MHC（复合体 /基因）：脊椎动物某一染色体上 编码主要组织相容性抗原 ， 控制免疫细胞 间相互 识别 、 调节免疫应答 的一组 紧密连锁 的基因群 。 7、 不同的动物的 MHC的名称不同人类主要组织相容性抗原：HLA 人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen) 8、概念区分：MHC、 H-2复合体、 HLA复合体 编码 MHC的基因MHC分子、 H-2分子、 HLA分子 MHC基因产物蛋白分子（抗原）科研论文及文献中提到的 MHC有两种含义，可根据上下文确定其具体代表意义：人类 MHC HLA复合体编码的 蛋白产物 = HLA分子小鼠 MHC H-2复合体编码的 蛋白产物 = H-2抗原三、 MHC的基因构成（一）小鼠 H-2复合体1、定位：第 17号染色体 2、分类及构成：I 类基因： K、 D、 L位点 - 编码 类分子的 链 类基因 ：又称 I区 （ immune， 免疫应答 ）基因 类基因： S区（ I区与 D区之间） - 编码 C4、 C2、 B因子及 TNF等 （ I区）人的 MHC又称 HLA基因 ，位于第 6号染色体短臂上，长约 4cM。按结构功能和组织分布情况不同分为三类：HLA 类、 类、 类基因 （二）人 MHC基因（ HLA基因）1、 HLA基因构成1） HLAI 类基因 经典 I类基因（ Ia基因）：A、 B、 C座位 ，多态性，编码 HLA-I类分子重链（ 链）。 非经典 I类基因（ Ib基因）：E、 F、 G座位 ，非多态性，编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽，与母胎免疫有关。2） HLA 类基因 经典 II类基因： DP、 DQ、 DR亚区 ，各含 A、 B两个基因座位，分别编码 HLA-II类分子的 和 链。 非经典 II类基因：DM、 DN、 DO：编码的分子参与 HLA-II类分子与外源性抗原的结合。3） III类基因区 ：A、补体相关基因： 编码补体 C2、 C4、 B因子 B、炎症相关基因： 编码 TNF、 HSP70等成分人类 HLA复合体的 类、 类、 类基因均由 多个基因座位 构成，每个基因座位又含有 多个等位基因 。2、 HLA抗原的结构与功能1） HLA抗原的分类HLA 类分子（ MHC- ， MHC class ）HLA 类分子（ MHC- ， MHC class ） 2） HLA 类分子 HLA 类分子 分布（广泛分布）分布（广泛分布）A、存在于、存在于 有核细胞有核细胞 （含血小板和网织红细胞）表面。（含血小板和网织红细胞）表面。B、淋巴细胞、淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟的滋神经组织、成熟的滋养细胞养细胞 HLA 类分子 存在形式存在形式A、膜结合：所有有核细胞表面、膜结合：所有有核细胞表面B、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。、可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 HLA 分子结构组成u 二条多肽链由非共价键连接组成的异二聚体： 链 （ 6号染色体编码， 跨膜 ）和 2m（ 2微球蛋白 ，15号染色体基因编码）u 分为 胞外区 （抗原肽结合区和免疫球蛋白样区）、 跨膜区 和 胞内区u 链的胞外区有 1 、 2、 3三个结构域u 1 和 2组成肽结合区（结合抗原肽），决定 HLA 的多态性（多态区）u 3 和 2m组成免疫球蛋白样区（单态区）u 2m 能 稳定 HLA 类分子的 空间结构u 3 和 T细胞（ Tc/CTL）表面的 CD8分子结合HLA 类分子结构示意图肽结合区Ig样区跨膜区胞内区胞外区HLA-I 类分子结构链： 43KDa2m： 12KDa3 是 MHC-I 与 T 细胞 CD8 分子结合的部位 HLA 空间结构结合槽结合槽可与抗原肽结合，呈闭合状（结合、递呈 内源性 抗原肽）8个反向 片层和 2个 螺旋组成1和 2的 螺旋 与 T细胞受体（ TCR）结合3与 T细胞的 CD8结合3） HLA 分子 HLA 分子分布（有限分布）A、 APC表面表面 - B细胞、单核细胞、单核 /巨噬细胞、树突状细胞；巨噬细胞、树突状细胞； B、激活的、激活的 T细胞，精子和血管内皮细胞表面细胞，精子和血管内皮细胞表面 HLA 分子结构组成v 由 链和 链组成的异源二聚体（糖蛋白）v 分为胞外区、跨膜区和胞内区v 胞外区各有两个结构域（ 1 /2、 1 /2）v 1 和 1 组成肽结合区（结合抗原肽），决定 HLA 多态性 （多态区）v 2 和 2 组成免疫球蛋白样区 （单态区）v 2 与 T细胞（ Th）表面的 CD4分子 结合肽结合区Ig样区跨膜区胞内区HLA 类分子结构示意图胞外区HLA II 类分子结构链： 34KDa链： 29KDa2 是 MHC-II与 T细胞的 CD4分子结合部位4） HLA 和 HLA 分子的结构比较HLA I 类与 II 类分子的特征比较特 征 HLA I 类分子 HLA II 类分子多肽链组成 链（ 44-47kD） 链（ 32-34kD )2m链 ( 12kD ) 链（ 29-32kD )与 T细胞结合位置 1和 2 结构域 1和 1结构域共受体结合 3区结合 CD8 2区结合 CD4肽结合槽 容纳 8-12残基的肽 容纳 10-30残基的肽编码的经典成分 HLA-A、 B、 C HLA-DP、 DQ、 DR5） HLA的生物学功能 加工、递呈抗原A、 HLA-I 类分子 内源性 抗原的递呈分子内源性抗原 （病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的蛋白和胞内某些正常成分等） 在靶细胞内降 解形成抗原肽，与 HLA-I 类分子结合递呈给 CD8+ T细胞（ Tc/ CTL）B、 HLA-II 类分子 外源性 抗原的递呈分子外源性抗原 （被吞噬的细胞、细菌和某些自身成分等）经 APC处理形成抗原肽，与 HLA-II 类分子结合递呈给CD4+ T细胞（ Th）。 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室内源性 外源性 启动、调节免疫应答A、形成 MHC- 抗原肽 -TCR复合物，启动免疫应答MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成 MHC分子 - 抗原肽复合物（二元复合物） 供 T细胞识别 形成 MHC 抗原肽 - TCR 三元复合体 启动特异性免疫应答B、非经典的 类基因（ E、 G、 F）及 类基因中补体及炎症相关基因可调节免疫应答C、 MHC分子是 T细胞活化的协同刺激分子CD4-MHC CD8-MHCD、 MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决 定簇外，细胞间还必须识别相应的 MHC分子。 诱导 T细胞的成熟胸腺上皮细胞、 DC等的 MHC I类与 II类分子，参与胸腺细胞的 阳性选择（双阳性细胞）与阴性选择 ，在 CD4+ 和CD8+ T 细胞的分化、消除自身反应性 T细胞、建立中枢性免疫耐受过程中均起重要作用。 诱导同种异体免疫排斥反应宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应。6） MHC分子和抗原肽的相互作用MHC 类分子凹槽两端 封闭 ，接纳抗原肽长度有限，为8-10（ 9-11） aa， 类分子凹槽两端 开放 ，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为 13-17（ 10-18） aa。两者为非共价结合（结合慢，解离更慢），并具有竞争抑制。7） MHC的多态性 多态性概念：指一个基因座位上存在 多个等位基因 （ 复等位基因 ）。即指 群体 中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。人类 MHC基因复合体是 多位点 、 共显性 的复等位基因系统。 MHC命名原则星号 *前为基因座位，星号后为等位基因，根据等位基因的结构常分为若干主型，如： HLA-DRB1*1102，表示HLA 类基因 DRB1座位第 11主型，第 2号等位基因。 MHC基因的连锁不平衡和单元型A、连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于或低于随机出现的频率。人群 HLA基因 基因频率 连锁出现频率理论值 实际值北方汉族 DRB1*0901