第六章主要组织相容性抗原系统

第六章第六章 主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统的发现：主要组织相容性抗原系统的发现：George D. Snell 1930s 发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。1980诺贝尔生理或医学奖获得者：Baruj Benacerraf : USA ,Harvard Medical School Jean Dausset : France, Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmatologie George D. Snell : USA, Jackson Laboratory 用近交系小鼠进行的皮肤移植实验排斥反应的本质是免疫应答特异性记忆性基本概念组织相容性抗原（ histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（ major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为，也叫主要组织相容性系统（ major histocompatibility system,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（ major histocompatibility complex,MHC):编码 MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的 MHS称为 H-2系统，人的 MHS称为人类白细胞抗原（ human leucocyte antigen,HLA)。MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称 H-2复合体，位于 17号染色体上，而人类的 HLA则位于第 6号染色体上。基本特点各种动物的 MHC名称 各种哺乳动物都有 MHC， 不同动物的 MHC及其编码的抗原命名不同。 小鼠的 MHC称为 H-2复合体，其编码的抗原称为 H-2抗原。 其它医学常用动物的 MHC： 恒河猴 RhLA 黑猩猩 ChLA 家兔 RLA 狗 DLA 豚鼠 GpLA 大鼠 Ag-B(H-1)人类白细胞抗原（ human leucocyte antigen, HLA） 1958年， Dausset等从人的白细胞表面发现由MHC基因编码的主要组织相容性抗原，称为人类白细胞抗原 (human leucocyte antigen,HLA)。 因此人的 MHC又称为 HLA复合体，人的 MHC抗原又称为 HLA抗原或 HLA分子。MHC的免疫生物学意义 直接参与 APC对内源性或外源性抗原的处理和加工。 在 TCR特异性识别 APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的 MHC分子，才能产生 T细胞激活的信号。HLA复合体及其编码的产物HLA复合体位于 6号染色体的短臂上，其分布范围大约 36004000 kb，确认了 224个座位，其中 128个为功能性基因。根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个区域，即 、 、 类基因区。HLA基因复合体的基因结构 类基因区包含 A、 B、 C、 E、 F、 G、 H等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不同的 HLA-A、 B、 C肽链，作为 HLA- 类分子的重链，与 15号染色体上 2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为 HLA- 类抗原。I类基因 A、 B、 C位点的基因编码产物为HLA-I类抗原分子的 (链 )。HLA- 类基因及其编码产物 Class II Class III Class IDP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 每个基因编码的产物为 HLA- 类分子的 链，与 2微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。 类基因区包括 3个主要的基因座位 B, C 和 A，以及新确定的基因座位。2312m编码基因位于15号染色体HLA- 类分子 的三维空间构型图 类基因区包含 HLA-DP、 DQ、 DR等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成 HLA- 类抗原。 类基因 DP、 DQ、 DR的编码产物为双肽链(链和 链 ),称为 HLA- 类分子。Class IIRING DP DM LMP2 LMP7 DQ DRB2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 每个座位的基因可分为 A和 B两类基因，如 DPA， DPB， 编码产物分别为 和 链。1212 类基因区包括 DP,DQ， DR， DM， DO基因座位，以及 TAP和 LMP基因座位。HLA- 类基因及其编码产物 同一个基因位点编码的一条 和 链组成 MHC- 类分子，不同基因位点编码的 和 链不能配对。 类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段 类基因中与免疫功能有关的基因有下列几类：编码补体成分 C2、 C4、 Bf的基因编码肿瘤坏死因子 (TNF)编码热休克蛋白 70(HSP70)的基因HLA- 类和 类抗原的分子结构1、肽结合区：结合多肽2、免疫球蛋白样区：结合 CD4或 CD83、 跨膜区：锚定在细胞膜上4、胞内区：信号传递I类抗原分子 II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合 CD4或 CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递MHC I类分子的结构结合多肽结合 CD8MHC II类分子的结构结合多肽结合 CD4HLA- 类分子抗原结合区的三维图HLA- 类分子抗原结合区的三维图HLA- , 类分子抗原肽复合物的三维图HLA- , 类分子抗原肽复合物的三维图组织 MHC I类 分子 MHC II类 分子T细 胞B细 胞巨噬 细 胞其他抗原提呈 细 胞胸腺上皮 细 胞中性粒 细 胞肝 细 胞肾脏细 胞脑细 胞红细 胞+-+/-+-HLA- 、 类抗原的分布HLA- 、 类抗原的主要功能引起移植排斥反应：HLA抗