端粒酶与癌症的关系

端粒酶的发展端粒酶的发展门金 姚蕊王文晶燕伟朱艺博 郝琳琳n 还记得好莱坞大片还记得好莱坞大片 返老返老还童还童 里的情节么？由布里的情节么？由布拉德拉德 皮特饰演的主要角色皮特饰演的主要角色本杰明本杰明 巴顿奇违反了大自巴顿奇违反了大自然的规律，竟以老人形象然的规律，竟以老人形象降生人世，之后越活越年降生人世，之后越活越年轻。电影里的故事如今正轻。电影里的故事如今正在现实中上演。在现实中上演。n 最近，美国哈佛大学的肿最近，美国哈佛大学的肿瘤医生瘤医生 罗纳德罗纳德 德宾霍德宾霍 根据根据端粒理论，通过老鼠试验端粒理论，通过老鼠试验，第一次成功逆转了衰老，第一次成功逆转了衰老过程，其科研成果发表在过程，其科研成果发表在 自然自然 杂志上杂志上 试验试验 中，中， 德德 宾宾 霍霍 通通 过过 特殊特殊方法使老鼠提前衰老，使方法使老鼠提前衰老，使这这 些些 动动 物的物的 皮肤皮肤 、大、大 脑脑 、内内 脏脏 和其他器官与和其他器官与 80岁岁 老老人的人的 类类 似；然后利用似；然后利用 药药 物物刺激，成功令刺激，成功令 端粒端粒 酶酶 逆逆 转转录录 酶酶 重新恢复生机。老鼠重新恢复生机。老鼠服用服用 药药 物物 2个月后，个月后， 长长 出出大量新大量新 细细 胞，返老胞，返老 还还 童，童，重重 现现 活力。活力。 更令人吃惊的是，原本年更令人吃惊的是，原本年迈迈 的公鼠竟又重新恢复了的公鼠竟又重新恢复了生育能力，再度繁殖后代生育能力，再度繁殖后代。 v 一：端粒酶的发现v 二：端粒酶的功能作用v 三：有关端粒酶研究的意义v 四：端粒酶的最新研究进展 一：端粒酶的发现一：端粒酶的发现 1985年，年， Blackburn实实验室在四膜虫细胞核撮物验室在四膜虫细胞核撮物中首次发现并纯化了一种中首次发现并纯化了一种物质，它具有端粒特异性物质，它具有端粒特异性末端转移酶活性，可以不末端转移酶活性，可以不依赖于依赖于 -DNA聚合酶和聚合酶和DNA模板使端粒序列自我模板使端粒序列自我复制从而延长并维持端粒复制从而延长并维持端粒长度。长度。 Blackburn将之命将之命名为端粒酶。名为端粒酶。 端粒酶 （ Telomerase） 在细胞中负责端粒延长的一种酶，是基本的核蛋白 逆转录酶 ，可将端粒DNA加至真核 细胞 染色体末端。 端粒酶的组成包括：具有逆转录端粒酶的组成包括：具有逆转录酶活性的催化亚基，即酶活性的催化亚基，即 端粒酶逆端粒酶逆转录转录 （ telomerase reverse tran-scriptase， TERT）；）； RNA模板模板；端粒相关蛋白，如端粒重复序；端粒相关蛋白，如端粒重复序列结合因子列结合因子 1、 2。而。而 TERT是最是最重要的组成部分。重要的组成部分。 其中其中 RNA模板和端粒相关蛋白模板和端粒相关蛋白在在 无无 端粒酶活性的正常组织中广端粒酶活性的正常组织中广泛表达，而泛表达，而 TERT只在端粒酶阳只在端粒酶阳性的肿瘤细胞和永生化细胞中表性的肿瘤细胞和永生化细胞中表达。达。 二 ：端粒酶的功能 端粒酶用于合成染色体末端的端粒，使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而稳定端粒长度。 主要特征是用它自身携带的 RNA作模板，以 dNTP为原料，通过逆转录催化合成后随链 5端 DNA片段或外加重复单位。端粒与端粒酶的作用机制端粒与端粒酶的作用机制 正常 细 胞由于 线 性 DNA复制5末端消失，随体 细 胞不断增殖，端粒逐 渐缩 短，当 细胞端粒 缩 至一定程度， 细 胞停止分裂， 处 于静止状 态 端粒 长 短和 稳 定性决定了 细 胞寿命，并与 细 胞衰老和癌 变密切相关。 然而将基因导入端粒酶阴性的细胞，重建其端粒酶活性，维持端粒长度可延长细胞寿命，从而达到防治衰老的目的。这为干细胞的治疗应用提供了广阔的前景。三：研究端粒酶存在的意义三：研究端粒酶存在的意义随着对端粒和端粒酶研究的不断深入随着对端粒和端粒酶研究的不断深入 ,发现端粒系统与衰老、癌症有密切关系。发现端粒系统与衰老、癌症有密切关系。如果抑制端粒酶的活性如果抑制端粒酶的活性 ,就可以使癌细胞停就可以使癌细胞停止分裂增殖止分裂增殖 ,达到抗癌目的达到抗癌目的 ；若激活端粒酶；若激活端粒酶 ,就可以增加细胞分裂次数就可以增加细胞分裂次数 ,从而延长寿命从而延长寿命 。细胞获得永生性的必要途径是端粒酶活性的激活。而 端粒酶活性的激活是阻止端粒重复序列缩短。在神经干细胞的研究中发现通过转染 TERT可获得永生化的干细胞，为神经干细胞移植修复脑损伤和脑发育相关疾病提供了有效方法。目前研究表明，在人正常的组织细胞中，端粒酶只存在于生殖细胞、造血干细胞和一些淋巴细胞中。由于端粒缩短与细胞老化有关，端粒酶在人类生殖中发挥着重要作用。四端粒酶的研究进展1.2003年， Haendeler等 发表论文称发现外源给予 H2 02可导致 TERT核外输进入胞质，这个过程是由 Src激酶家族依赖的酪氨酸磷酸化所导致的。抗氧化剂町以抑制 TERT的核外移和延缓内皮细胞的复制性衰老2.2006年 Santos等发现 hTERT的 N一末端有特定的线粒体输入序列 (线粒体定位信号 )，能够在氧化应激的状态下进入线粒体。然而端粒酶在氧化应激时表现出的这种核外定位的生理生化功能并不清楚，并存在较大争议。3.2009年 Haendeler等 32研究发现 111RT进人线粒体后定位在线粒体基质，结合于 mtDNA编码区 NDl和 ND2区，并认为 TERT的线粒体定位全面提高了呼吸链的活性，可以抵抗氧化应激诱导的损伤。相关临床应用 据报道，俄罗斯莫斯科 国立大学 的科学家用 40年的时间研制出一种 抗氧化剂 ，达到 延缓衰老 的目的。称 “长生不老药 ”科学家称，这种抗氧化剂不仅可以极大地延长人的寿命，还能使人一直保持年轻、健康的状态 )的状态。目前这种 “长生不老药 ”已经在实验室中取得成功，使小鼠的寿命延长了若干年。研究人员准备下一步对 “长生不老药 ”进行 人体实验 ，并在 2012年前将其投入市场，届时人们只需服用一粒药丸，就能够消除年龄带来的诸多健康问题。作为首个以 端粒 为靶标的 片剂 上市 “不老仙丹 ”令人期待 梦幻岛 上的 彼得 潘 永远年少不会衰老。在癌症日益威胁人类健康的今天，围绕端粒和端粒酶这条线索穷追不舍，是否有望早日攻克癌症这一医学难题；端粒酶独立于端粒之外的抗凋亡和调节细胞生存的作用机制；氧化应激状态下端粒酶的线粒体定位的机制和功能等问题均有待进一步的探讨和阐明。存在的问题对于癌症：端粒酶疗法可能对生殖细胞、造血细胞等有潜在的副作用 ,但是,这些细胞的端粒一般较肿瘤细胞长 ,端粒酶抑制剂更容易使肿瘤细胞丢失端粒 ,因而副作用较小 .另外 ,也可通过事先保存造血干细胞或生殖细胞等方法来减低副作用。对于衰老：高水平端粒酶逆转录酶可加速肿瘤生长，单凭一种药物不可能清除所有衰老问题。德宾霍说： “ 衰老是由多种机制共同造成的。因此，虽然我们