2018年ASCO靶向治疗新进展

锦上添花：长江后浪推前浪3、 2代 EGFR TKI优于 1代： 如何排兵布阵？ 雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？2018 ASCO靶向治疗新进展EGFR故事新传杨衿记肿瘤中心 P0.0001)，中位 PFS改善 5.5个月 (分别为 14.7 vs. 9.2个月 ) OS：死亡风险降低 24% (HR 0.76; P=0.0438)，中位 OS改善 7.3个月 (分别为 34.1 vs. 26.8个月 ) 达克替尼后接受第三代 EGFR TKI治疗的患者的中位 OS为 36.7个月 达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有 66.5%的患者因为毒性需要调整剂量Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.两者的耐药谱相似吗？两者耐药后 T790M inhibitor治疗的比例太少需要头对头 RCT： 2代 followed by 3代 VS. 3代 followed by chemo or others9077中国 NSCLC患者中奥希替尼耐药机制的发现：来自 AURA 17研究的分析Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究方法与结果 AURA17研究第二次数据截止日 *时，选取 76例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征 从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞 DNA(cfDNA) 采用以捕获为基础的 75基因 NGS Panel，通过比较配对基线和 PD时血浆 cfDNA以发现耐药机制 采用 ddPCR来动态检测治疗期间 EGFR突变的变化 分析了 cfDNA生物标志物与 ORR和 PFS的相关性研究结果： 76例患者中， PD时 61例的血浆 cfDNA有可检出 EGFR敏感突变 (L858R或外显子19del) 8例为获得性 EGFR C797S(全部为顺式 T790M) 没有出现 L858R或外显子 19del富集 (5:3) PD前，中位从血浆检出 C797S的时间为 2.8(1.4-8.4)个月 13例患者携带 EGFR扩增、 L718Q、 I744T、 C775Y、 G796S/D和 T854突变 35例患者携带旁路异常： ERBB2/3、 FGFR3、 HRAS、 JAK1/2、 MET、MTOR、 NTRK1、 PIK3CA等Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.亚组 N 中位 PFS (月 ) 95% CI可检出 24 4.0 2.8, 4.2不可检出 33 6.9 5.5, 8.3亚组 N 中位 PFS (月 ) 95% CI可检出 18 4.1 2.8, 4.2不可检出 35 7.1 6.8, 8.3亚组 N 中位 PFS (月 ) 95% CI可检出 15 6.9 4.2, 10.9不可检出 32 4.2 2.8, 5.7亚组 N 中位 PFS (月 ) 95% CI可检出 19 8.2 5.7, 10.9不可检出 42 4.2 3.9, 5.61.00.80.60.40.20.0PFS0 3 6 9 12 15时间 (月 )可检出不可检出P=0.0011.00.80.60.40.20.0PFS0 3 6 9 12 15时间 (月 )可检出不可检出P0.0011.00.80.60.40.20.0PFS0 3 6 9 12 15时间 (月 )可检出不可检出P=0.0041.00.80.60.40.20.0PFS0 3 6 9 12 15时间 (月 )可检出不可检出P=0.002第 3周时的 EGFR突变状态 第 6周时的 EGFR突变状态第 3/6周时的 EGFR敏感突变清除与良好 PFS间的相关性PD时 T790M的存在与更长 PFS的相关性PD时 NGS检出的 T790MPD时 ddPCR检出的 T790MHu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.研究结论 我们的研究发现了奥希替尼治疗中国 NSCLC患者具有不同的耐药机制 现有亚组的 PFS比 AURA 17总体人群更短 (6.2 vs. 9.7个月 ) 对末例患者首次给药 (LSFD)后 24个月进展的患者的血浆样本分析仍在进行中，将提供更为完整的结果Hu M, et al. 2018 ASCO Abstract 9077.e21146埃克替尼治疗不常见 EGFR突变患者的疗效Rodriguez OGA, et al. 2018 ASCO Abstract 9013.埃克替尼研究设计和结论 研究方法： 回顾性分析 100例接受埃克替尼治疗的连续晚期 NSCLC患者的临床病理学和疗效数据 以单纯 19外显子缺失和 21外显子 L858R患者的数据为对照 结论： 常见 /不常见突变患者 =85/15 15例不常见突变： 18外显子或 20外显子单个突变 /19del或 L858R复合突变 埃克替尼治疗常见突变： PFS长于不常见突变，但无显著性差异 中位 PFS: 18.07 vs. 12.9个月； P=0.056埃克替尼治疗无脑转移患者的中位 PFS显著长于有脑转移患者 中位 PFS: 18.07 vs. 13.17个月； P=0.038 锦上添花：长江后浪推前浪3、 2代 EGFR TKI优于 1代：如何排兵布阵？ 雪中送炭：逆境生存血管生成微环境免疫微环境EGFR突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：联合治疗精准吗？NEJ009：研究设计非鳞 NSCLC既往未治疗IIIB/IV期，复发20-75岁PS 0-1EGFR突变阳性随机1:1吉非替尼 (每日 )卡铂 +培美曲塞(4-6周期 , q21d)吉非替尼 (每日 )培美曲塞(q21d)含铂方案 *吉非替尼 (每日 )持续至 PD *根据方案推荐重复至 PD维持阶段诱导阶段根据性别，分期 , EGFR突变类型和吸烟史分层吉非替尼 +卡铂 +培美曲塞(推荐 )卡铂 +培美曲塞吉非替尼PFS1 (=PFS2*)PFS2PFS1PD1PD2PD12011.10初始计划 主要终点： OS 次要终点： PFS、 PFS2*、 ORR、安全性，生活质量期中分析前 2016.2计划 主要终点： PFS、 PFS2*、 OS 次要终点： ORR、安全性、生活质量自 2011.10-2014.9，该研究共从日本 47个机构入组 345例患者； 2017.10，该研究观察到一系列分析主要终点的计划前事件*研究中的 PFS2指对照组中 PD2和实验组中 PD1的比较。 Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.无进展生存率 & 肿瘤缓解情况0 12 24 36 48 60时间 (月 )020406080100PFS(%)0 12 24 36 48 60时间 (月 )020406080100PFS(%)吉非替尼(n=172)吉非替尼 +卡铂 +培美曲塞(n=169)中位 (95%CI),月 11.2(9.0-13.4) 20.9(18.0-24.0)HR(95%CI) 0.494 (0.391-0.625)P0.001吉非替尼(n=172)吉非替尼 +卡铂 +培美曲塞(n=169)中位 (95%CI), 月 20.7 (17.9-24.9) 20.9(18.0-24.0)HR(95%CI) 0.966 (0.766-1.220)P=0.774PFS1 PFS2Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.肿瘤缓解情况 (%)吉非替尼 联 合治 疗CR 3.5 4.7PR 64.0 79.3SD 25.0 13.6PD 4.7 1.2ORR 67.4 84.0PD1和 PD2时患者的临床状态Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.吉非替尼 (n=172) 吉非替尼 +CBDCA+PEM (n=169)PD1 n=153 n=135ECOG PS， n(%)0-1/2/3-4 134 (87.6) / 8 (5.2)/ 3 (2.0) 116 (85.9) / 12 (8.9)/ 4 (2.9)转 移器官数中位 (范 围 ) 1 (0-5) 1 (0-7)脑转 移， n(%) 38 (24.8) 48 (35.6)PD2 n=128ECOG PS， n(%)0-1/2/3-4 88 (68.8) / 19 (14.8)/ 11 (8.6)转 移器官数中位 (范 围 ) 2 (0-6)脑转 移， n(%) 38 (29.7)肿瘤负荷100%0 时间PD1PD1PD2联合治疗吉非替尼铂类研究结论 与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞 获得更好的 PFS (HR=0.492) 获得更好的 OS (HR=0.695)，尽管在 PFS2分析中没有看到差异 PD1时两组间的临床状态相似，尽管绝大多数吉非替尼单药组患者自 PD1后接受卡铂方案治疗，但自 PD1起两组间的生存率无差别 EGFR突变型患者延长 PD1是关键， PFS一个良好的 OS替代标志物 虽然两组患者很少因毒性停药，但联合治疗组的血液学毒性更常见 吉非替尼联合卡铂和培美曲塞或可成为一线治疗晚期 EGFR突变型 NSCLC的有效治疗选择Nakamura A, et al. 2018 ASCO Abstract 9005.NEJ026：研究设计 分层因素：性别、吸烟状态、临床分期、 EGFR突变类型 主要终点： PFS(独立评估 ) 次要终点： OS、肿瘤缓解状况 (RR/DCR/DOR)、安全性、 QOL(EORTC QLQ-C30或 QLQ-LC13) 探索性终点：生物标志物分析 (包括组织与血浆样本 PNA-LNA PCR Clamp法 ；合并 OS分析 (NEJ026+JO25567研究 ) 未接受化疗 非鳞 NSCLC IIIB/IV期或术后复发 EGFR活化突变Ex19 del, Ex21 L858R 允许无症状 CNS转移BE 联合治疗贝伐珠单抗 15mg/kg q3w +厄洛替尼 150mg qd(n=107) E 单药治疗厄洛替尼 150mg qd(n=107) 铂类 +培美曲塞 (PEM)随后 PEM维持治疗铂类 +培美曲塞 (PEM)+ 贝伐珠单抗 (BEV)随后 PEM+BEV维持治疗样本采集组织 治疗前 PD1(研究治疗进展 ) PD2(二线治疗进展 )PD2(二线治疗进展 )二线治疗开始 6周后PD1(研究治疗进展 )研究治疗开始 6周后治疗前血浆RPD1PD2PD2PD1UMIN000017069研究期 观察期统计学设定：目标 PFS HR=0.63；期望得到单药组和联合组的中位 PFS分别为 10和 16个月，双侧显著性水平 0.05，效力 80%需要事件： 147个，计划样本量： 214例，基于 18个月的入组时间和 18个月的观察时间发生 67%的最终事件时计划进行疗效的中期分析Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.主要终点 PFS (独立评估 )Furuya N, et al. 2018 ASCO Abstract 9006.BE E中位 PFS (月 ) 16.9 13.3HR 0.605 (95% CI 0.417-0.877)P值 0.01537中期分析 : 117个事件*log-rank检验 , 双侧名义显著性水平 0.023980 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28时间 (月 )020406080100PFS (%)13.3 16.9BEEPFS (研究者评估 )BE E中位 PFS (月) 16.6 12.4HR 0.563 (95% CI 0.394-0.804)P值 * 0.00057中期分析 : 128例事件0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28时间 (月 )020406080