长托宁急诊版

世界首创新型抗胆碱药物世界首创新型抗胆碱药物长长 托托 宁宁 临床应用及进展临床应用及进展1急诊科危急、重症病人抗休克、解痉、 有机磷中毒 等麻醉科麻醉前用药其它科室治疗呼吸系统、消化系统疾病、 高血压 ,戒毒等等抗胆碱药物在临床的应用2临床常用的抗胆碱药物-阿托品-东莨菪碱-山莨菪碱3阿托品的抗胆碱作用1. 对中枢和外周 M受体有较强作用， 但对 N受体无明显作用。2. 持续作用较短（ T1/2 2.9h）， 有时必须频繁重复给药。3. 对 M受体亚型无选择性作用， 毒副作用较大。4目前临床常用的抗胆碱药物 -阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱对毒蕈碱（ M） 受体亚型均无明显选择性， 因此当用于治疗某种疾病和麻醉前给药时，常常出现如心率加快等不良反应或副作用。极大限制了药物疗效的发挥和临床应用5抗 胆碱药物的发展-阿托品 (1831年 )-东莨菪碱 (1960年 )-山莨菪碱 (1965年 )? 708090 年代6寻找 M受体亚型激动剂和拮抗剂已成为当今医学研究的热点之一 ,也是临床治疗的期望所在 ,对临床治疗的发展具有十分重要的意义 .7抗胆碱治疗的里程碑长长 托托 宁宁 8长长 托托 宁宁 （盐酸戊乙奎醚注射液）（盐酸戊乙奎醚注射液）中国军事科学医学院研制中国军事科学医学院研制成都力思特制药股份有限公司出品成都力思特制药股份有限公司出品湖北拓朋医药有限公司总经销湖北拓朋医药有限公司总经销世界首创新型抗胆碱药世界首创新型抗胆碱药9中国军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的 -新型抗胆碱药物 长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液） ， 对 M受体亚型（ M1、 M3） 具有选择性1999年获 (SDA) 颁发的 化学药品一类 新药证书2002年获国务院颁发的国家技术发明二等奖2003年获卫生部十年百项推广计划证书10111213长托宁名称 .结构及理化性质 通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 化学名： 3-（ 2-环戊基 -2-羟基 -2-苯基乙氧基） 奎宁环烷盐酸盐 分类：胆碱受体阻断药 规格： 1ml:1mg 溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿，溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿， 不溶于乙醚。不溶于乙醚。 酸碱度：本品水溶液酸碱度：本品水溶液 PH值为值为 5.06.5 化学性质：本品结构中有叔胺化学性质：本品结构中有叔胺 N原子，原子，可以与盐酸成盐。可以与盐酸成盐。 构效关系：本品不含季铵阳离子，故构效关系：本品不含季铵阳离子，故可透过血脑屏障可透过血脑屏障 14胆碱能受体各亚型在体内的分布15长托宁的体内过程动物实验表明：1） 分布： 本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠浓度较高。2） 代谢： 主要以无药理活性的代谢产物形式排除体外 ， 尿是主要途径，其次是胆汁 ， 粪便排除最少， 24h总排除量为给药量的 94.17% 。T1/2=10.35h 血浆蛋白结合率 =41.8%16（三）长托宁与阿托品药代动力学特点的比较文献报道： 其主要动力学参数列于下表 中， 两者的药代动力学特点有利地支持了： 长托宁抗胆碱作用比阿托品明显长的结论 。达峰时间（相似） 峰浓度 （ 2倍） 半衰期 （ 2.5倍） 廓清率（ 1/7倍） 长托宁 阿托品参参 数数 单单 位位 盐酸戊乙奎醚盐酸戊乙奎醚 1 mg(im) 阿托品阿托品2 mg(im)达峰时间达峰时间 Tmax H 0.560.17 0.680.630峰浓度峰浓度 Cmax gL-1 13.202.11 6.700.90曲线下面积曲线下面积（ AUC） ghL-1 133.1614.75 44.104.50消除半衰期消除半衰期（ t1/2） h 10.341.22 4.200.80廓清率（廓清率（ CL） Lh-1 6.290.68 44.280.8517采用放射性配体采用放射性配体 受体结合实验受体结合实验研究了长托宁对大鼠、豚鼠和猪的不同研究了长托宁对大鼠、豚鼠和猪的不同组组 织或器官的织或器官的 M受体亚型的亲合力作用。受体亚型的亲合力作用。其实验结果表明：长托宁对其实验结果表明：长托宁对 M受体亚型受体亚型M1、 M3选择性作用明显，对选择性作用明显，对 M2受体选择性受体选择性作用不明显。作用不明显。18阿托品 对 M受体无选择性，疗效和许多不良反应同时出现。长托宁 对 M受体有选择性 （ M1 、 M3 ） 对 M2受体无明显作用，不阻断突触前膜 M2受体调控神经末梢释放ACh的功能，稳定心率 。结论： 长托宁 的不良反应比 阿托品 轻、少。 19长托宁与阿托品外周抗胆碱 作用 比较 抑制腺体分泌长托宁和阿托品的抗唾液分泌作用见下表 结果在两种动物均表明：长托宁的抗分泌作用比阿托品明显强 。 动物动物 ED50 （ P=0.95） (mg/kg) P值值长托宁长托宁 阿托品阿托品家兔家兔 0.032(0.028 0.037) 0.52(0.40 0.67) 60* 0.89(0.54 1.46)*所用药物剂量在所用药物剂量在 60 mg/kg以下，其抗惊率不超过以下，其抗惊率不超过 20%， *P0.001，21长托宁和阿托品对神经肌肉接头作用比较22结论：长托宁具有全面的中枢抗 M和抗 N作用，而阿托品只有中枢抗 M作用，无明显抗 N作用。二者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托品只有抗 M作用，无明显抗 N作用。 23长托宁与 东莨菪碱 对心率及体温影响的比较表表 1长托宁对心率长托宁对心率 .体温的影响体温的影响 ( x s)时间 心 率（次 /分） 室温（ ） 室 湿（ %） 皮温 T1（ ） 肛温 T2（ ）用 药 前 77.5312.20 24.031.19 80.0013.24 32.830.83 36.970.35用 药 后15min 77.4012.22* 23.931.21* 79.0713.25* 33.131.12* 37.080.29*用 药 后30min 79.0010.74* 23.931.21* 79.7312.90* 33.051.34* 37.050.29*用 药 后45min 78.4011.17* 23.931.21* 79.7312.90* 33.331.24* 36.910.37*与用药前比较，与用药前比较， *P 0.05 24表表 2东莨菪碱对心率东莨菪碱对心率 .体温的影响（体温的影响（ xs)时间 心 率（次 /分） 室温（ ） 室 湿（ %） 皮温 T1（ ） 肛温 T2（ ）用 药 前 84.3513.23 24.951.21 78.3013.62 33.251.74 36.611.16用 药 后15min 85.4515.39# 24.701.23* 78.7512.66* 34.441.42# 37.030.61#用 药 后30min 89.0514.14# 24.401.17* 77.7013.52* 34.421.96# 37.330.70#用 药 后45min 89.9513.67# 24.231.15* 78.4513.46* 33.610.97* 36.850.80*与用药前比较，与用药前比较， *P 0.05 # P 0.05 25结果表明 ：长托宁组：心率、皮温、肛温变化 不明显（ P 0.05 ）。东莨菪碱组： 心率、皮温、肛温 均升高（ P 0.05 ）。26长托宁对 M2受体无明显影响，突触前膜 M2受体未被阻断，保留了 M2对乙酰胆碱的负反馈调节，有利于正常生理功能的维持。27临床应用281用于救治休克主要用于感染中毒性休克 ，在补充血容量的基础上应用较大剂量的长托宁解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改善微循环。同时，也发现该类