药理学解热镇痛药ppt课件

医药史上三大经典药物医药史上三大经典药物解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛抗炎药Antipyretic-Analgesic & Anti-inflammatory Drugs一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非 甾体抗炎药（甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。）。Steroid 甾体Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)Steroidal anti-inflammatory drugs: glucocorticoids(GCs)发展简史1860年用化学方法合成了水杨酸（ salicylic acid）。1899年 Bayer 药厂合成 aspirin，开创了 NSAIDs发展的先河。20世纪 50年代合成了吡唑酮类。20世纪 60年代合成了吲哚乙酸类。20世纪 70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等。 基本作用机制基本作用机制抑制体内前列腺素（ prostaglandin， PG）的生物合成。前列腺素（前列腺素（ prostaglandin， PG）为一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。1. 合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。2. PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3. PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2aCyclooxygenase(COX)环氧酶表表 COX-1和和 COX-2的特性的特性COX-1 COX-2生成 固有的 需经诱导功能 生理学： 生理学：妊娠时， PG生成增加保护胃肠 病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（ TXA2）调节外周血管阻力（ PGI2）调节肾血流量分布（ PGI、 PGE）抑制剂选择性非选择性 阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康 、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布NSAIDs对 COX-2与 COX-1的 IC50 (g) 及其比值药物 COX- 1 COX-2 COX-2/ COX- 1吡罗昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277 173吲哚美辛 0.028 1.68 60 布洛芬 4.8 72.8 15.2尼美舒利 10 0.07 0.007双氯芬酸 1.57 1.1 0.7萘普生 9.5 5.6 0.6NSAIDs的分类的分类依椐 NSAIDs 对 COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，有：(1)非特异性非特异性 COX抑制剂：抑制剂： 指对 COX-1和 COX-2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的 NSAIDs。(2)特异性特异性 COX-2抑制剂：抑制剂： 只对 COX-2起抑制作用的制剂。如 Celecoxib 等。Effects & Mechanisms of NSAIDs解热作用： 可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用： 中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是外周。抗炎作用： 具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。一、解热作用一、解热作用 Antipyretic Effect ：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。而对正常人的体温则没有影响。Decrease hyperpyrexia temperature to normal level, no effect on normal body temperature Mechanism: Inhibit pyrogeninduced production of prostaglandins in thehypothalamus. chlorpromazine can change body temperature with the change of condition temperature, because it can damage temperature regulation center.感染原和细菌内毒素等外源性致热源机体内热原（细胞因子如： IL-1、 IL-6、 TNF等）中枢 PG的合成增加 解热镇痛药体温调节中枢体温升高（发热）（ ）二、镇痛作用二、镇痛作用 analgesic Effect ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。位是在外周。Mechanism: Inhibit the synthesis of prostaglandins and alleviate analgesic action. The action site is mainly in periphery.组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药（ PGE1、 PGE2、 PGF2）致痛感觉神经末梢致痛痛觉增敏致痛（ ）镇痛作用特点镇痛作用特点适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛。 The analgesic intensity: lower than that of narcotic analgesic, such as pethidine, opium. 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛。无欣快现象，无呼吸抑制作用。长期使用一般不产生耐受性和依赖性。三、抗炎作用：三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。 Mechanism: inhibit the synthesis of PGs in local.解热镇痛药解热镇痛药协同作用（ ）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、 5-HT等释等释PG合成增合成增非特异性致炎非特异性致炎物质和抗原物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加致痛致痛扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏痛觉增敏 炎症炎症 （红斑、水肿、疼痛（红斑、水肿、疼痛 ）解热镇痛抗炎药四、丙酸类五、选择性 COX-2抑制剂六、其他类一、 水杨酸类二、苯胺类三、吲哚衍生物及类似物主要有：主要有：水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。 阿司匹林（阿司匹林（ aspirin）又名乙酰水杨酸（ acetylsalicylic acid） 体内过程：体内过程： 1.口服吸收迅速。弱有机酸。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。3.肝脏代谢：小剂量 按一级动力学消除。大剂量 按零级动力学消除。 4.以代谢产物的形式从肾脏排出。药理作用药理作用1.解热、镇痛、抗炎抗风湿 2.抑制血小板聚集 Inhibition of Platelet Aggregation。阿司匹林小剂量（人： 50-100mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使 TXA2的合成减少。Aspirin inhibits COX-1, decreases the formation of Thromboxane A2 (TXA2), inhibits platelet aggregation and its adhesion, so can inhibit thrombosis.血小板膜磷脂环氧化酶环氧化酶磷脂酶磷脂酶 A2花生四烯酸花生四烯酸环内过氧化物环内过氧化物 （ PGG2、 PGH2）血小板聚集血小板聚集 血小板释放血小板释放 ADPTXA2阿司匹林阿司匹林（ ）临床应用临床应用 1解热镇痛解热镇痛常用剂量（常用剂量（ 0.5g）具有明显解热镇痛作用，）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方用于头痛也可与其他药物配成复方用于头痛headache, 、牙痛、牙痛 toothache 、肌肉痛、肌肉痛myalgia 、神经痛、神经痛 neuralgia 、关节痛、关节痛arthralgia 、痛经、痛经 dysmenorrhea及感冒发及感冒发热等。热等。n 2. 抗风湿抗风湿n 大剂量（大剂量（ 3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。之一。n 2 抗血栓形成抗血栓形成 小剂量（小剂量（ 50100mg）阿司）阿司匹林可用于防止血栓形成。匹林可用于防止血栓形成。 Small daily dose of aspirin (50-100mg/d) ， for prevention of thromboembolism, stroke and cardiac infarction.n Stroke中风，是对急性脑血管疾病（脑血栓、脑梗塞、脑出血）的统称，具有发 病急，病情危重，后遗症严重，致残率高合并症多的特点。n 3其他其他 最近报道，脑内最近报道，脑内 COX-2过度表达与老年性过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用痴呆有关，