诊治共识课件

成人原发免疫性血小板减少症诊治专家共识成人原发免疫性血小板减少症诊治专家共识*概 述原发免疫性血小板减少症 （ primary immune thrombocytopenia ， ITP)既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的 1/3，临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血，患者可有明显的乏力症状。实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短，出现抗血小板自身抗体。概 述成人发病率 ： 510/10万，育龄期女性发病率高于男性， 60岁老年人是该病的高发群体。出血风险随年龄增高而增加。发病机制1.体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；2.体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足。病 因一、免疫因素一、免疫因素 血小板相关抗体（血小板相关抗体（ PAIg） : 慢性慢性 ITP者，约者，约 75%存在抗血小板抗体，破坏血小存在抗血小板抗体，破坏血小板；其抗体多为板；其抗体多为 IgG或或 IgA; 若将若将 PAIg阳性的阳性的 ITP患者的血清输给正常人，可患者的血清输给正常人，可导致受者血小板减少。导致受者血小板减少。病 因一、免疫因素一、免疫因素 2. 细胞免疫紊乱：细胞免疫紊乱：慢性慢性 ITP患者患者 CD8+细胞显著增高，细胞显著增高， CD4+细胞明显减少细胞明显减少， Ts和和 Th亚群失调，亚群失调， CD4+/CD8+ 下降，患者血小板下降，患者血小板数目与数目与 CD8+细胞比例呈负向相关，提示细胞免疫异细胞比例呈负向相关，提示细胞免疫异常是常是 ITP的发病机制之一。的发病机制之一。病 因二、肝、脾的作用二、肝、脾的作用 肝、脾特别是脾脏是产生血小板相关抗肝、脾特别是脾脏是产生血小板相关抗体的主要部位。且含有大量巨噬细胞，也是体的主要部位。且含有大量巨噬细胞，也是破坏血小板的重要场所。肝脏也是破坏血小破坏血小板的重要场所。肝脏也是破坏血小板的场所。板的场所。病 因三、感染三、感染 细菌或病毒感染与细菌或病毒感染与 ITP关系非常密切关系非常密切 依据：依据：急性急性 ITP患者，发病前患者，发病前 2周左右常有上呼周左右常有上呼吸道感染史；吸道感染史；慢性慢性 ITP患者，常因感染而致病情加重。患者，常因感染而致病情加重。病 因四、其他四、其他vITP女性多见，尤见于生育期妇女，可能与女性多见，尤见于生育期妇女，可能与雌激素有关；雌激素有关；v雌激素可能会抑制血小板生成及增强单核雌激素可能会抑制血小板生成及增强单核 -巨噬细胞系统对与抗体结合的血小板的吞噬巨噬细胞系统对与抗体结合的血小板的吞噬作用。作用。临床表现1、急性型：儿童多见， 80%以上有发病前12周有上感特别是病毒感染史，如 :风疹、水痘、麻疹等。起病急骤，畏寒、发热。可表现皮肤、粘膜、内脏出血。颅内出血是致死的主要原因。2、慢性型：主要见于 40岁以下女性。男 女为 1 3。起病隐袭，多表现皮肤粘膜出血，内脏出血较少见。月经过多甚常见。临床表现出血 1)主要表现为皮肤、粘膜大小不等的瘀点、瘀班，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见。临 床 表 现出血 2)粘膜出血程度不一，以鼻及齿龈为多见，口腔粘膜出血、血疱次之，血尿及胃肠道出血也可见到，女性患者常以月经过多为主要表现。临 床 表 现出血3)当外周血小板计数20109/L，可并发严重的出血症状。如：颅内出血实验室检查1.血小板：急性型 ITP PLT20X109/L，慢性型 ITP PLT在 50X109/L左右；易见大血小板；出血时间延长，血块收缩不良；血小板功能正常。2.骨髓象：巨核细胞增加，形成血小板巨核细胞减少。 急性型 ITP 幼稚巨 产板 巨 慢性型 ITP 颗粒 巨 产板 巨 3.90%以上 ITP患者血小板生存时间明显缩短。正常外周血片和骨髓片实验室检查4.血小板抗体的检测 可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于 ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少、一线及二线治疗无效的 ITP患者、药物性血小板减少及罕见的复杂疾病（如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症）。血小板抗体的检测不能鉴别原发与继发性免疫性血小板减少症。实验室检查5.血小板生成素 (TPO)水平检测 ：TPO不作为 ITP的常规检测，可以鉴别血小板生成减少（ TPO水平升高）和血小板破坏增加（ TPO正常），有助于 ITP与不典型 AA或低增生性 MDS的鉴别。诊 断1.至少 2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常；2.脾一般不增大；3.骨髓巨核细胞增多或正常，有成熟障碍；4.必须排除其他继发性血小板减少症，如再生障碍性贫血、脾功能亢进、 MDS、 SLE、药物诱导的血小板减少、 过敏性紫癜、恶性血液病、妊娠血小板减少等。5.诊断 ITP的特殊 实验室检查：血小板抗体的检测、TPO水平检测ITP的分期v 新诊断的 ITP:诊断后 3个月内的 ITP患者；v 持续性 ITP：确诊后 312个月血小板持续减少的 ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者。v 慢性 ITP: 血小板减少持续超过 12个月的 ITP患者；v 难治性 ITP：满足以下所有 3个条件的患者： 1.脾切除后无效或复发； 2.仍需要（包括小剂量肾上腺皮质激素及其他治疗）治疗以降低出血危险； 3.除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为 ITP。v 重症 ITP： plt 10*109/L， 且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中，发生了新的出血而需要加用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。治 疗 原 则v plt 30*109/L、无出血表现且不从事增加出血危险的工作或活动的成人 ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访。v 下列因素增加出血风险： 1.随着患者年龄增加和患病时间延长，出血风险加大； 2.血小板功能缺陷； 3.凝血因子缺陷； 4.未被控制的高血压； 5.外科手术或外伤； 6.感染； 7.必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等抗凝药。v 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何都应积极治疗。在以下诊疗过程中，血小板计数的参考值分别为： 口腔科检查： plt 20*109/L；拔牙或补牙： plt 30*109/L； 小手术： plt 50*109/L；大手术： plt 80*109/L； 自然分娩： plt 50*109/L；剖腹产： plt 80*109/L。紧 急 治 疗v 适应症 ：重症 ITP患者（ plt 10*109/L）伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高 PLT至 50*109/L以上 。v 措施 ：1.对于病情十分危重，需立即提升血小板的患者，因给予随机供者的血小板输注；2.静脉丙种球蛋白： 1g/kg/d*23d，和（或）甲泼尼龙 1g/d*3d； 3.停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血，口服避孕药控制月经过多，应用纤溶抑制剂（如止血环酸、 6-氨基己酸）等； 4.如上述治疗仍不能控制出血，可以考虑重组人活化因子 。 新诊断 ITP的一线治疗一 .肾上腺皮质激素 ：1.泼尼松 12mg/kgd ，晨顿服或分次口服，病情严重者用等效价的地塞米松、甲泼尼龙等费胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服。当出血停止、血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量，用小剂量(510mg/d)维持 36个月。如不能维持应考虑二线治疗。泼尼松治疗 4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。2.大剂量地塞米松 （ HD-DXM）： 40mg/d*4d，口服用药，无效者可在半个月后重复一次。应用时注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。3.副作用 ：感染、高血压、高血糖、精神异常 、 骨质疏松，股骨头坏死、急性胃黏膜病变。另外 HBV DNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，应参照 “ 中国慢性乙型肝炎防治指南 ” 。新诊断 ITP的一线治疗二 .静脉丙种球蛋白 ：适应症：1.ITP的紧急治疗；2.不能耐受肾上腺皮质激素或者拟行脾切除前准备；3.合并妊娠或分娩；4.部分慢作用药物发挥疗效之前。用法： 0.4g/kg/d*5d 或 1g/kg/d*1d（严重者连用两天）， 必要时可重复。IgA缺乏、糖尿病、肾功能不全的患者慎用成人 ITP的二线治疗脾切除 ： 有效率约 70 90%，但 在脾切除前，必须对 ITP的诊断作出重新评估。脾切除 指征 ：1.正规糖皮质激素治疗无效，病程迁延 6个月以上者；2.糖皮质激素有效，但维持量大于 30mg/d；3.有使用糖皮质激素的禁忌症。脾切除 禁忌证v 年龄 16岁以下患者；v 妊娠早期和晚期； v 因其他疾病不能手术。对切脾治疗无效或或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾成人 ITP的二线治疗1.硫唑嘌呤 ：常用剂量 100150mg/d，分 23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量，不良反应为骨髓抑制和肝、肾毒性。2.环孢霉素 A（ CsA） ： 5mg/kgd ，分 2次口服，根据血药浓度调整剂量。用 3个月，显效后逐渐减量，维持治疗 3个月，有效率 52.9%。 不良反应包括肝肾功能损坏，牙龈增生、毛发增多，高血压，癫痫。3.达那唑 ：常用剂量为 400800mg/d，分 23次口服，该药起效慢，需持续使用 36个月。与肾上腺糖皮质激素合用，可减少肾上腺糖皮质激素用量，血小板正常后逐渐减量至50mg/d，维持 1年。有效率占 61%。主要不良反应为 肝功能损害、月经减少，偶有毛发增多，停药后可恢复。对月经过多者尤为实用。成人 ITP的二线治疗4.CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）： 推荐剂量 375mg/ ，静脉滴注，每周一次，共 4次。一般首次应用 48次内起效。5.重组 TPO：剂量 1.0ug/kg/d*14d， PLT100*109/L时停药。用于治疗难治性 ITP患者，不良反应 轻微。6.血小板生成素拟肽（罗米司亭、艾曲波帕） ：首次应用从 1ug/kg， IH，QW，若 PLT 50*109/L，则每周增加 1ug/kg，最大剂量 10ug/kg。若持续 2周 PLT200*109/L，开始每周减量 1ug/kg， PLT大于等于400*109/L时停药。若最大剂量应用 4周，血小板计数不升，视为无效，则停药。一般用于糖皮质激素治疗无效或难治性 ITP患者。7.长春碱类 ：长春新碱（ VCR）： 1.4mg/ ，每周一次，静滴维持 46小时，共 36次；长春地辛（ VDS）： 4mg， 每周一次，静滴维持 46小时，共 36次。主要不良反应为周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少。一、二线治疗无效的 ITP患者的治疗一、二线治疗无效（包括不适合或不接受脾切除的患者）、仍需治疗以维持安全血小板水平的患者，其治疗宜个体