利必通与竞争产品的比较

利必通与主要竞争产品的比较优势 L isa Wen 德巴金 (DEPAKINE ) 化学名 :丙戊酸钠 生产厂家 ：赛诺菲 1978年被 FDA批准上市 ,1988年缓释片和糖 浆在中国上市 ,1996年针剂在中国上市 优势 : 适应症广 , 疗效确定 ,剂型全 , 剂量控制易 , 医生用药经验丰富 , 价格适中 ,是临床一线治疗药物 . 片剂被列为医保报销甲目录 ,缓释剂被列 为医保报销乙目录 劣势 : 产品副作用大 新生儿吸收差 药物相互作用明显 育龄妇女不宜使用 推广定位 : 一线广谱抗癫痫药 双相情感障碍躁狂发作 利必通 PK 德巴金 适应症 全面性癫痫 - 包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵 挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合 征 ； 部分性癫痫 - 局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性 发作。 躁狂症 ：与双相情感障碍相关的躁狂发作。 儿童和成人的单药治疗 12 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 儿童和成人的添加治疗 2 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 Lennox-Gastaut 综合症 德巴金 利必通 International League Against Epilepsy 2006.7 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 中国抗癫痫协会 2007.9 NICE2 药物 全面强直 阵挛 失神发作 肌阵挛 发作 强直 发作 失张力 发作 部分性 发 作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes Yes Yes Yes Yes Yes 丙戊酸 Yes Yes Yes Yes Yes Yes SIGN3,4 药物 儿童部分性 发作 儿童全面性 发作 成人部分性 发作 成人全面性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes 丙戊酸 Yes Yes Yes Yes ILAE5 药物 儿童失神 发作 儿童全身强直阵挛 发作 成人部分 性发作 老年部 分性发 作 成人全身强 直阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes Yes 丙戊酸 Yes Yes Yes No Yes 中国 癫痫 诊疗 指南 6 药物 失神 发作 强直阵挛 发作 失张力发 作 部分性 发作 肌阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes No 丙戊酸 Yes Yes Yes Yes Yes / National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 International League Against Epilepsy 2006.7 中国抗癫痫协会 2007.9 利必通 PK 德巴金 指南推 荐 利必通 PK 德巴金 疗效 拉莫三嗪比丙戊酸钠单药治疗成功 的患者更多 P=0.001 拉莫三嗪成功转换为单药治疗的患 者比例显著高于丙戊酸钠 德巴金的副作用 急性 血液系统：中性粒细胞减少， 血小板减少，部分病人有骨髓抑制现 象 肝损害 ：多在用药半年内出现， 儿童单用时致死性肝坏死的发生率为 1/500 胰腺损伤：急性胰腺炎 慢性 慢性脑病：减少精神运动的速度，抑制视觉空间的分析能力，有可 逆性痴呆的报道 不自主运动：震颤 叶酸缺乏 ：干扰叶酸吸收，引起叶酸缺乏 免疫功能损伤：免疫抑制作用 内分泌紊乱：卵巢囊肿，月经不调，雄激素过多 致畸作用：神经管闭合不全， 脊柱裂 其他： 体重增加 ， 胃肠不适 医生自发提及的德巴金的主要副作用 德巴金也是所有抗癫痫药物 中 , 被医生认为引起最多有 关女性副作用的药物 有关德巴金的副作 用 所有明确提到德巴 金副作用的医生人 数 (66) 肝肾受损 75.8% 胃 肠 道反 应 18.2% 头 昏 /头晕 /嗜睡 15.2% 认 知功能受 损 /记 忆 力下降 9.0% 白 细 胞减少 7.6% 女性肥胖 6.1% 脱 发 4.5% 影响血液系 统 4.5% 皮疹 3.0% 恶 心 3.0% 月 经 紊乱 3.0% 牙 龈 增生 1.5% 骨髓抑制 1.5% 癫痫和妊娠 治疗指南 除非专科医师的建议，有可能怀孕的女性癫痫患 者 不应首选 丙戊酸 治疗 (UK Committee on Safety in Medicines 2003) 推荐使用新一代的 AEDs: 新一代的抗癫痫药物 可 推荐用于不能从老一代抗癫痫药物如卡马西平或 丙戊酸钠中获益、或不宜用老一代抗癫痫药物治 疗的癫癎患者。 (UK National Institute for Clinical Excellence 2004) 利必通 PK 德巴金 致畸胎作 用 l 英国癫痫妊娠登记结果显示，丙戊酸钠致孕妇严重先天畸形发生率显 著高于拉莫三嗪（ 7.1 vs 3.2， P=0.015）。 Morrow J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:193198. 得理多 (TEGRETOL) 化学名 :卡马西平 生产厂家 ：诺华 1998年在中国上市 适应症 ： 癫痫部分性发作，全身泛化性发作（包括强直 /阵挛 /强直 -阵挛）躁狂症， 躁郁症，戒酒综合症， 三叉神经痛，原发行舌咽神经痛 优势 : 对部分性发作疗效确定 , 治疗范围内无镇静作用 缓释剂可每日两次给药 片剂被列为医保报销甲目录 劣势 : 治疗谱狭窄， 副作用大 加重某些发作类型 推广定位 :部分性发作的首选 利必通 PK 得理多 适应症 癫痫 部分性发作 ：复杂部分性发作、简单部分性发作。 原发或继发性全身强直 -阵挛发作。 混合型发作。 可单独或与其它抗惊厥药物合并服用。 对失神小发作无效 治疗躁狂症，预防治疗躁郁症，戒酒综合征等 儿童和成人的单药治疗 12 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 儿童和成人的添加治疗 2 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 Lennox-Gastaut 综合症 得理多 利必通 International League Against Epilepsy 2006.7 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 中国抗癫痫协会 2007.9 NICE2 药物 全面强直阵 挛 失神发作 肌 阵 挛 强直发 作 失张力 发作 部分性 发作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes Yes Yes Yes Yes Yes 卡 马 西平 Yes No No No No Yes SIGN3,4 药物 儿童部分性 发作 儿童全面性 发作 成人部分性 发作 成人全面性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes 卡 马 西平 Yes No Yes No ILAE5 药物 儿童失神 发作 儿童全身强直阵挛 发作 成人部分 性发作 老年部 分性发 作 成人全身强 直阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes Yes 卡 马 西平 No Yes Yes Yes Yes 中国 癫痫 诊疗 指南 6 药物 失神发作 强直阵挛 发作 失张力发 作 部分性 发作 肌阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes No 卡 马 西平 No No No Yes No National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 International League Against Epilepsy 2006.7 中国抗癫痫协会 2007.9 利必通 PK 得理多 指南推 荐 更高保留率，治疗新标准 拉莫三嗪 VS卡马西平 更高保留率，治疗新标准 拉莫三嗪 VS卡马西平 更高保留率，治疗新标准 拉莫三嗪 VS卡马西平 SANAD Standard And New Antiepileptic Drugs 标准暨新抗癫痫药物研究 * 抗癫痫新药和卡马西平治疗部分性发作癫抗癫痫新药和卡马西平治疗部分性发作癫 痫疗效比较痫疗效比较 (A组组 ) 具有里程碑意义的跨越具有里程碑意义的跨越 * A.G Marson, A.M Al-Kharusi, M. Alwaidh et al, The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy:an unblinded randomisedcontrolled trial. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000- 1015. 拉莫三嗪的治疗保留率优于卡马西平 SANAD研究是一项大 规模开放、随机、对照 研究， 1721例近 1年中 2 次或 2次以上特发性癫 痫发作患者，随机分为 4组，分别给予拉莫三 嗪、卡马西平、托吡酯 、或加巴喷丁。 研究主要终点结果显 示，利必通 保留率优 于卡马西平及其他抗癫 痫新药，是部分性发作 癫痫治疗的新标准。 Marson AG, et al. Lancet, 2007;369:1000-1015. 拉莫三嗪治疗部分性发作癫痫， 保留率优于卡马西平 *HR 12 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 儿童和成人的添加治疗 2 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 Lennox-Gastaut 综合症 妥泰 利必通 International League Against Epilepsy 2006.7 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 中国抗癫痫协会 2007.9 American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 AAN1 药物 儿童部 分性发 作 成人部分性 发作添加治 疗 部分性发 作单药治 疗 失神发 作 原发性 全面性 发作 症状性 全面性 发作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes Yes Yes Yes No Yes 托吡 酯 Yes Yes Yes No Yes Yes NIC E2 药物 全面强直 阵挛 失神发作 肌阵挛 发作 强直发 作 失张力 发作 部分性 发作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes （一线）（一线） Yes （一线）（一线） Yes （二线）（二线） Yes （一线）（一线） Yes （一线）（一线） Yes （一线）（一线） 托吡 酯 Yes （一线）（一线） Yes （二线）（二线） Yes （一线）（一线） Yes （二线）（二线） Yes （二线）（二线） Yes （一线）（一线） SIGN3,4 药物 儿童部分性 发作 儿童全面性 发作 成人部分性 发作 成人全面性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes 托吡 酯 Yes Yes No No ILAE5 药物 儿童失神 发作 儿童全身强直阵挛 发作 成人部分 性发作 老年部 分性发 作 成人全身强 直阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes Yes 托吡 酯 No Yes Yes No Yes 中国 癫痫 诊疗 指南 6 一线药物 失神发作 强直阵挛 发作 失张力发 作 部分性 发作 肌阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes No 托吡 酯 No No No No Yes American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 International League Against Epilepsy 2006.7 中国抗癫痫协会 2007.9 利必通 PK 妥泰 指南推荐 妥泰 宣传页应对策略 NNT每获得一个满意的疗效需要治疗的病人数 托吡酯每治疗 3.1个病人就能获得一个满意的疗效 而利必通需要治疗 8.9个病人才能获得一个满意的疗效 妥泰 宣传页应对策略 NNT是由 Cook和 Sacket于 1995年首次提出的在临床试验或 meta分析中评估药物疗效的指标。 这个新的指标出来后曾受到临床医师的认可，然而统计学 家不认可这个指标，认为该指标不具备良好的统计学指标 的特征，尤其不适合用于 Meta分析。 目前该指标在临床试验以及 Meta分析中几乎不再使用。常 用的评估疗效的指标为 OR,RR等， SANAD研究使用的指标 是 OR。 妥泰 对认知功能的影响 传统 AEDs对认知功能的影响 苯妥英 降低运动和反应速度，解决问题和注意力集中障碍 1 苯巴比妥 思维能力迟缓，注意力集中和记忆障碍 1， 对认知功能影响较为严重 丙戊酸 可出现认知速度减慢 2 卡马西平 对认知功能的影响较少，但在血药浓度高时， 注意力受到影响，语言流畅性降低 2 1 L Brunbech, A Sabers。 Drugs 2002;62(4)： 593-604 2 痴呆诊疗学 拉莫三嗪 对认知功能影响较小 2 加巴喷丁 略影响注意力 , 对记忆力无明显影响 2 奥卡西平 长期应用（ 1年以上），没有发现记忆力 或注意力受损的情况 1 1 Aikia M et al. Epilepsy Res 1992;11(3):199-203 2 L Brunbech, A Sabers。 Drugs 2002;62(4)： 593-604 新型 AEDs与认知功能 新型 AEDs与认知功能 托吡酯 对认知功能影响已引起重视 对认知影响与给药剂量、加量期过快有关 试验显示主要对如下认知方面产生负面影响 *： 语言流畅性（ Verbal Fluency） 持久的注意力（ Sustained Concentration） 视觉运动处理速度（ Visual Motor Processing Speed） * S.Lee et al. epilepsia, vol.44, No. 3, 2003 长期耐受 保护认知 拉莫三嗪 VS 托吡酯 长期耐受 保护认知 拉莫三嗪 VS 托吡酯 语言 P 12 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 儿童和成人的添加治疗 2 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 Lennox-Gastaut 综合症 曲莱 利必通 International League Against Epilepsy 2006.7 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 中国抗癫痫协会 2007.9 American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 AAN1 药物 儿童部 分性发 作 成人部分性 发作添加治 疗 部分性发 作单药治 疗 失神发 作 原发性 全面性 发作 症状性 全面性 发作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes Yes Yes Yes No Yes 奥卡西平 Yes Yes Yes No No No NICE2 药物 全面强 直阵挛 失神 发作 肌阵挛发 作 强直发 作 失张力 发作 部分性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes Yes Yes 奥卡西平 Yes No No No No Yes SIGN3,4 药物 儿童部分性 发作 儿童全面性 发作 成人部分性 发作 成人全面性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes 奥卡西平 Yes No Yes No ILAE5 药物 儿童失神 发作 儿童全身强直阵挛 发作 成人部分 性发作 老年部 分性发 作 成人全身强 直阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes Yes 奥卡西平 No No Yes No Yes 中国 癫痫 诊疗 指南 6 药物 失神发作 强直阵挛 发作 失张力发 作 部分性 发作 肌阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes No 奥卡西平 No No No Yes No American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 International League Against Epilepsy 2006.7 中国抗癫痫协会 2007.9 利必通 PK 曲莱 指南推荐 新型抗癫痫药的治疗保留率和 长期耐受性的比较 Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304. 拉莫三嗪保留率显著高于奥卡西平 一项回顾性分析研究 ， 入选 479例癫痫患者 ， 828个抗癫痫药物 使用记录， 80%为部 分性癫痫（详见妥泰 部分）。 结果显示，拉莫三嗪 2 年治疗保留率（ 74.1% ）显著高于奥卡西平 （ 58.8%， P=0.0024 ）。 拉莫三嗪疗效优于奥卡西平 疗效不佳是抗癫痫 药物停药的首要原 因 拉莫三嗪组因疗效 不佳停药率最低 奥卡西平因疗效不 佳停药率最高 Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304. 曲莱 安全性 常见的不良反应有： 疲劳，无力，头晕，头痛，嗜睡，皮疹 可达 2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠 会下降到 125mmol/L以下，特别易发生于老 年人 奥卡西平因皮疹与低钠血症停药率 一项回顾性分析研 究， 入选 479例癫痫 患者， 828个抗癫痫 药物使用记录， 80%为部分性癫痫 （详见妥泰部分） 。 皮疹也是停用奥卡 西平的主要原因， 发生率为 6.2%， 奥卡西平还有一种 独特的副作用 低钠血症，发生率 3%，占奥卡西平停 药原因的 7.1%， 而 其他药物无低钠血 症发生。 Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304. 化学名：左乙拉西坦 生产厂家： UCB 2007年在中国上市 适应症：成人及 4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的添加 治疗 推广策略 强效 - 起效迅速，起始剂量为治疗剂量 - 强效控制，无发作率高 简便 无临床上药物相互作用，使用更简便 可靠 - 耐受性好，不影响认知功能 - 不适主诉少 开浦兰 (Keppra) 开浦兰 选择性地与突触小泡蛋白 SV2A结合的广谱抗癫痫药物 2007年在中国注册上市 副反应：最常见的报道是中枢神经系统的副反应包括嗜睡，神经衰弱，头昏 ，共济失调，上市后安全性监测发现其精神症状多见 可能的优势包括 疗效好 具有理想的药代动力学特点（ 快速并几乎完全吸收 ，蛋白结合率低，无 活性或毒性代谢产物） 与其他抗癫药物无相互作用 开浦兰 突触小泡蛋白 SV2A (Synaptic Vesicle 2A) 突触小泡 没有药物相互作用 达到治疗剂量所需时间短 起始剂量就是有效剂量 适应症广：单药和添加均可 各种指南推荐为一线用药 支持疗效和安全性好的证据多 医生用药经验丰富 市场份额高 价格适中 未来会有双相情感障碍的新适应症 开浦兰 利必通 需警惕行为异常 嗜睡和疲乏 病人用药资料少 价格昂贵 目前治疗指南没有将其列入一线治疗用药 市场深入发展尚需时日 皮疹，包括严重皮疹的可能性 达到治疗剂量所需时间长 : 6-10 weeks 开浦兰 利必通 利必通 PK 开浦兰 产品劣 势 儿童和成人的添加治疗 4 years 部分性发作 儿童和成人的单药治疗 12 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 儿童和成人的添加治疗 2 years 部分性发作 原发性全身强直阵挛性发作 继发性全身强直阵挛性发作 Lennox-Gastaut 综合症 开浦兰 利必通 International League Against Epilepsy 2006.7 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 中国抗癫痫协会 2007.9 American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 利必通 PK 开浦兰 指南推荐 AAN1 药物 儿童部 分性发 作 成人部分性 发作添加治 疗 部分性发 作单药治 疗 失神发 作 原发性 全面性 发作 症状性 全面性 发作 拉莫三拉莫三 嗪嗪 Yes Yes Yes Yes No Yes 左乙拉西 坦 No Yes No No No No NICE2 药物 全面强直 阵挛 失神发 作 肌阵挛发 作 强直 发作 失张 力发 作 部分性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes 一线一线 Yes 一线一线 Yes 二线二线 Yes 一线一线 Yes 一线一线 Yes 一线一线 左乙拉西坦 Yes 二线二线 No Yes 二线二线 Yes 二线二线 Yes 二线二线 Yes 二线二线 SIGN3,4 药物 儿童部分性 发作 儿童全面性 发作 成人部分性 发作 成人全面性 发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes 左乙拉西坦 No No No No ILAE5 药物 儿童失神 发作 儿童全身强直阵挛 发作 成人部分 性发作 老年部 分性发 作 成人全身强 直阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes Yes 左乙拉西坦 No No No No No 中国 癫痫 诊疗 指南 6 一线药物 失神发作 强直阵挛 发作 失张力发 作 部分性 发作 肌阵挛发作 拉莫三嗪拉莫三嗪 Yes No Yes Yes No 左乙拉西坦 No No No No No American Academy of Neurology /American Epilepsy Society 2004.5 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004.10 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2005.5 International League Against Epilepsy 2006.7 中国抗癫痫协会 2007.9 Definition of honeymoon effect: seizure-free for less than 6 months after commencing LEV and then returned towards baseline frequenc