儿童免疫缺陷病PPT课件

儿童原发性免疫缺陷病儿童原发性免疫缺陷病 1 提纲 概述 分类 症状 体征 实验室检查 治疗 几种常见免疫缺陷病 预警症状 2 概述概述 一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害 的疾病 遗传因素 基因突变 (mutation) 缺失（ deletion） 累及天然性或获得性免疫应答 ATAGGCT ATCGGCT ATAGGCT AT GGCT 3 分类分类 2009年 6月 免疫学会国 际联 合会的原 发 性免疫缺陷 专 家委 员 会将 该类 疾病分 为 8类 T细 胞和 B细 胞 联 合免疫缺陷 抗体 为 主的缺陷 其他已明确的免疫缺陷 综 合征 免疫失 调 性疾病 吞噬 细 胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症性疾病 补 体缺陷 Notarangelo LD, et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78. 4 50% 18% 2% 抗体 补体吞噬细胞、中性粒细胞 细胞免疫 10% 联合免疫缺陷 20% 5 6 症状症状 反复感染 感染起病 发 生的年 龄 40于 1岁 以内， 1 5岁 占 40， 6 16岁 占 15， 仅 5 发 病于成人 成人期 发 病者多 为 普通 变 异型免疫缺陷病 T细 胞缺陷和 联 合免疫缺陷病 发 病于出生后不 久 以抗体缺陷 为 主者，因存在母体抗体，在生后 6 12个月才 发 生感染 7 免疫球蛋白发育 8 感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠 炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性 感染，症状不典型，白细胞不高，不发热，肺啰音不多 ，胸片肺部阴影不明显 抗体缺陷易发生化脓性感染。 T细胞缺陷易发生病毒、 结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易于发生 真菌和原虫感染 补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染 中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌 发生感染的病原体的毒力可能并不很强，为弱毒菌株： 表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、 隐球菌，或巨细胞病毒、 EB病毒等 常呈机会感染 感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳 9 易患肿瘤和自身免疫性疾病 尤其是淋巴系统肿瘤 发生率较正常人群高数 10倍乃至 100倍以上 淋巴瘤最常见，以 B细胞淋巴瘤多见（ 50），淋巴细胞白血病（ 12.6）、 T细胞淋巴瘤和霍奇金病（ 8.6），腺癌（ 9.2）和其他 肿瘤（ 19.2） 以发生体液和联合免疫缺陷时多见 易患自身免疫性疾病 溶血性贫血 血小板减少性紫癜 系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎 免疫复合物性肾炎 I型糖尿病 免疫性甲状腺功能低下 关节炎 多数有明显家族史 10 体征 发育差、营养不良、智力低下 慢性病容 贫血貌 体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良、扁桃体发育不良 或缺陷，全身浅表淋巴结难触及 肝、脾肿大常见 可见特殊面容 皮肤瘢痕、湿疹、紫癜、黄疸、面部蝶形红斑、毛细血管 扩张 心脏杂音、腭裂 各器官感染体征、发育迟缓 瘫痪、震颤、共济失调和肌张力低下等 11 体 检 无异常不能排除免疫缺陷 寻 找 : 一般外表、体重和 总 的健康状况 毛 发 与 结缔组织 畸形 牙 龈 炎、 龋齿 和 窦 炎 扁桃体 组织 、淋巴 结肿 大和脾 肿 大 关 节 炎、共 济 失 调 和神 经 缺陷 12 疾病特异的皮肤表现 湿疹和瘀斑 湿疹血小板减少伴免疫缺陷 Wiskott-Aldrich Syndrome 共济失调 共济失调毛细血管扩张综合征 Ataxia-Telangiectasia 眼皮肤白化病 Chediak-Higashi 皮肌炎样皮疹 X连锁无丙种球蛋白血症 慢性皮炎 高 IgE 全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病 T-细 胞缺陷 13 血常规 白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性 粒细胞计数（按年龄的数值） 婴儿 3,000, 儿童与成人 5mm 严 重疾病，或糖皮 质 激素能引起反 应 降低 有 丝 分裂原 试验 刀豆素 A和植物血球凝集素的体外增殖反 应 吞噬 细 胞功能 流式 细 胞 术测 黏附抗原 (CD11/CD18) 检查 黏 附缺陷 化学 发 光 吞噬 细 胞 杀伤 力 18 补 体功能 CH50 测试经 典 补 体通路的功能完整性 AH50 测试 可 变 通路的功能完整性 异常的 CH50的最常 见 原因是 处 理 标 本不适当 19 治疗治疗 免疫球蛋白替代 免疫重建 酶替代， 腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺 苷脱氨酶 -多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治 疗 ，或输红细胞 基因疗法 20 静脉用免疫球蛋白 可用于常见变异型免疫缺陷病、 IgG亚类缺陷、无 丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高 IgM综合 征等 每月 1次，每次 200 600mg/kg，持续终身 治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度 特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、 水痘 -带状疱疹免疫球蛋白和 B组链球菌免疫球蛋白 等用于防治相应特定的病原体感染 21 免疫重建 骨髓移植 同种异体同型合子骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄弟 同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟 无关供体配型骨髓 干细胞移植 ： 脐血 、 外周血 胸腺组织移植 胎肝移植 22 治疗问题 及时识别感染和积极治疗 进行培养，根据经验治疗可能的病原菌 对显著 T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（甲氧 苄氨嘧啶 -磺胺甲基异恶唑） T细胞缺陷的病人 不能用活疫苗 不宜输新鲜血制品 ， 以防发生移植物抗宿主反 应 只能输 X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的 血制品 经常监测生长和体重的增长 23 选择 性 IgA缺乏症患儿 应 禁忌 输 血、血制品及使用免疫球蛋白 因血制品中的 IgA可 诱导 患儿 产 生抗 IgA抗体（属 IgG2 类 ） 生前母子 -胎 盘输 血或生后喝牛奶也可 产 生抗 IgA抗体 再次 输 注含 IgA的血制品可 发 生 过 敏性休克 如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除 IgA的免疫球 蛋白 24 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 Brutons (X-连锁 )无丙种球蛋白血症 常染色体隐性高 IgM综合征 B 细胞受体缺陷 常见变异型免疫缺陷 选择性 IgA缺陷 IgG 亚类缺陷 25 X-连锁无丙种球蛋白血症 IgM、 IgG和 IgA均明 显 下降或缺如 外周血 B细 胞极少或缺如 淋巴器官生 发 中心缺如 T细 胞数量和功能正常 Xq12.3 22上的 Bruton酪氨酸激 酶 (Btk)基因 缺失或突 变 Btk基因分析可确 诊 本病 26 X-连锁无丙种球蛋白血症 临 床表 现轻 重不一 凡男孩低 Ig血症者，均 应进 行 Btk基因 筛查 多数患儿在生后 6 12月 时发 生反复化 脓 性 感染 以呼吸道 为 主，也有全身性感染 有 1/3病儿找不到阳性家族史 27 普通变异型免疫缺陷病普通变异型免疫缺陷病 全丙种球蛋白 过 少血症 常伴有淋巴 结肿 大和脾 肿 大，与 X连锁 无丙种 球蛋白血症 鉴别 T 和 B 细 胞 亚 群无明 显 异常 慢性 /反复呼吸道感染和腹泻，特 别 是 贾 第鞭 毛虫 感染 易患自身免疫病和淋巴系 恶 性 肿 瘤 2/3 的病人与 HLA III区域 连锁 28 选择性 IgG亚类和选择性 IgA 缺陷 慢性 /反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎 呼吸道和胃肠道过敏 自身免疫病 有可能自行缓解 29 严重联合免疫缺陷综合征 Severe Combined Immunodeficiency Syndromes (SCID) X-连锁 SCID (c 缺陷 ) Jak3 激酶缺陷 腺苷酸脱氨酶缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 Bare淋巴细胞综合征 RAG1 和 RAG2 缺陷 30 严重联合免疫缺陷综合征的共同特征 生 长 落后 新生儿期起病的感染 机会感染 慢性或复 发 性 鹅 口 疮 慢性皮疹 慢性或反复腹泻 不能 扪 及淋巴 结 ，无扁桃体，胸部 X线检 查 胸腺不 发 育 31 严重联合免疫缺陷综合征的 共同实验室特征 低 球蛋白血症 对预防接种缺乏抗体反应 缺乏有丝分裂原反应 T 细胞缺乏或减低 经常有 B 细胞的缺乏或减低 32 严重联合免疫缺陷综合征的治疗 骨髓移植，最好来自组织相容的兄弟姐妹 基因疗法 33 X-连锁 严重联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病 的最常见类型 (40%) T 细胞和自然杀伤细胞非常低， B细胞数目低 或正常 IL-2、 IL-4、 IL-7、 IL-9和 IL-15的共有受体 链 （ c）基因突变所致 生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病 例于婴儿期死亡 34 严重联合免疫缺陷病 水痘 35 其他已明确的免疫缺陷其他已明确的免疫缺陷 综综 合征合征 - 胸腺发育不全胸腺发育不全 （ DiGeorge综合征）综合征） 新生儿期 发 生不易 纠 正的低 钙 抽搐 甲状旁腺素低下 胸部 X线检查 胸腺不 发 育或 发 育少 可有大血管（如右主 动 脉弓）异常、先天性心 脏 病（房、 室 间 隔缺 损 ）、食管 闭锁 、 悬 雍垂裂、人中短、眼距 宽 、下 颌 骨 发 育不良、耳位低、智力低下 血清 IgG、 IgA、 IgM可正常或减少。 T淋巴 细 胞减少或正 常，血 B细 胞数量正常 皮肤 迟发 型超敏反 应 低下 36 人中短 眼距 宽 下 颌 骨 发 育 不良 耳位低 胸腺发育不全（ DiGeorge综合征） 37 其他已明确的免疫缺陷其他已明确的免疫缺陷 综综 合征合征 - DiGeorge 综合征 : 心脏异常 主 动 脉弓中断 27% 主 动 脉干 25% 法洛氏四 联 症 22% 38 其他已明确的免疫缺陷综合征其他已明确的免疫缺陷综合征 - 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合 征 39 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott Aldrich Syndrome 40 其他已明确的免疫缺陷综合征 - 共济失调毛 细血管扩张综合征 进行性小脑共济失调和毛细血管扩张 血清甲胎蛋白增高 早期免疫缺陷不明显，后期约 70病例免疫功能异常 反复呼吸道感染 血清 IgG2、 IgG4、 IgA和 IgE下降或缺如，抗体反应下降 细胞数量和功能均下降 DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤 41 共济失调毛细血管扩张综合征 42 吞噬细胞缺陷 慢性肉芽 肿 病 (CGD) 白 细 胞黏附分子缺陷 (LAD I) Chediak-Higashi 综 合征 IL-12/IFN 通路缺陷 慢性或周期性中性粒 细 胞减少症 43 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 - 慢性 肉芽肿病 构成 NADPH氧化酶的 4种蛋白之一的基因突变， 导致吞噬细胞不能产生过氧化氢（ H2O2） 过 氧化 氢 酶 阳性菌属，特 别 是，葡萄球菌、沙 雷菌、曲 酶 属等的深部 组织 （ 淋巴 结 、肝、肺 和胃 肠 道 ）感染，反复 发 生，感染局部形成慢 性肉芽 肿 诊 断：四 唑 氮 兰 (NBT) 试验 或 流式 细 胞 术 44 慢性肉芽肿病 肺炎 钙化淋巴结 45 慢性肉芽肿病治疗 用抗生素，以双 氯 西林 (双 氯 青霉素 )、三 代 头孢 和利福平 较 有效，用 复方新 诺 明 、伊曲康 唑 和 干 扰 素 预 防 人 类 白 细 胞抗原相配的同胞兄弟姊妹的 骨髓移植 基因 疗 法 46 慢性肉芽肿病病人 皮肤感染粘质沙雷 氏菌 47 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 -白细胞黏附分子缺陷白细胞黏附分子缺陷 I 由于缺乏白 细 胞上的 2整合素 亚单 位，也称 CD18， 导 致 严 重 组织 感染 因脉管系 统 内 吞噬 细 胞 的截留而不能形成 脓 液 假如没有骨髓移植， 10岁 内死亡 48 白 细 胞黏 附分子缺 陷 I病人 的 脐 炎 49 白 细 胞黏 附分子缺 陷 I病人 的 脐 炎 50 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 -白细胞异常色素减退 综合征 Chediak-Higashi Syndrome 多种 细 胞中异常的大 颗 粒 导 致 低色素 /部分白化病 严 重免疫缺陷 神 经 异常 轻 度出血 倾 向 缺陷基因：位于 1q42-43 的 CHS1基因 , 其蛋白 产 品涉及 颗 粒 转 运 51 均匀分布的较大的 黑色素颗粒 52 53 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 -白细胞异常色素减退综 合征 Chediak-Higashi Syndrome 罕见的常染色体隐 性遗传病 父母常为近亲结婚 男性多发，男女之比约为 3.7:1 致病 基因为溶酶体运输调节因子基因 异常的蛋 白质使囊泡转运调节异常，细胞 内生成粗大溶酶体，异常 溶酶体不能被转 运到正常作用位点 54 虹膜、脉络膜、睫状体上皮色素减低显著，视网膜上 皮 几乎没有色素沉着。这种眼底的色素缺失导致患者出现 畏光、眼球震颤、进行性视野缩小、视力低下等表现。个 别患者还会有双侧上睑下垂、外展神经麻痹、角膜混浊、 瞳孔不等大、晶状体囊下呈点状混浊等表现 患者的皮肤在出生时或出生后不久可表现色素缺 乏，呈 乳白色，有的描述为石板样白斑，可有广泛性皮 疹。有 些患者皮肤白化程度轻微，与其亲属对比才能判 断其皮 肤色浅 另一特点为受光照射的暴露部位皮肤呈黑 褐色或灰色斑 条状，境界清楚，以面、颈和手背部较为明 显。毛发干 燥，颜色由白色到棕黑色不等，国内多报道为 浅灰色。 大部分患者头发有银白色光泽，强光下和彻底清 洗后更 明显 55 免疫系 统 缺陷 患者白 细 胞 趋 化活性下降（ 约 是正常活性的 40%）、 细 胞免疫缺陷、 NK细 胞和 T细 胞功能异常， 导 致 机体防御 能力下降 患者从 婴 儿或儿童期开始， 长 期反复感染，主 要累及皮肤 和呼吸系 统 。典型表 现 有眼周 围 蜂 窝织 炎、中 耳炎、肺炎 、 脓 皮病和鼻 窦 感染等。金黄色葡萄球菌和族溶血性 链 球 菌是主要的致病菌，抗生素治 疗 效果差 加速期及 终 末期（淋巴瘤 样 期）表 现 ，大 约 85%的患者会 进 入此期。 临 床特征有 发热 、 贫 血、粒 细 胞减少、肝脾大、 淋巴 结 病和黄疸 实验 室 检查 肝功能异常、 细 胞免疫降低以及各 类 白 细 胞减 少症等 56 血液系 统 障碍 表 现为 出血 倾 向、 贫 血及各 类 血 细 胞减少症， 导 致 CHS患者有 严 重胃 肠 道出血、 全血 细 胞减 少（尤以粒 细 胞和血小板减少 为 主） 、溶血性 贫 血及低丙种 球蛋白血症等。出血 倾 向 是由于血小板功能方面的障碍， 使胶原聚集反 应 障碍，而不是血小板数量减少或其他原因 所致 本病目前尚无特殊治 疗 方法， 抗生素不能有效地 控制感染，提高免疫力、加 强 支持 疗 法 和 预 防感 染有利于患儿 长 期存活。其 预 后取决于早期 诊 断 和 预 防感染。早期异基因造血干 细 胞移植可有效 地改善免 疫缺陷及血液系 统 缺陷，延 缓 加速期的 出 现 ，但不能抑制 神 经 系 统 病 变发 展 57 其临床过程中可发展成为噬血细胞综合征 发热 肝脾肿大 全血细胞减少 暴发性经过者病情急剧恶化 58 其他已明确的免疫缺陷综合征 高 IgE综合征 59 补体缺