利尿药和脱水药PPT课件

Diuretics and Dehydrants 中国药科大学药理学教研 室 利尿药和脱水药 1 2 学习要求学习要求 1、掌握利尿药按照其作用部位分类及各类 药的主要作用和应用特点。 2 、熟悉每类利尿药的代表药物、它们的 作用及作用机制、临床应用和不良反应。 3 直接作用于肾脏，增加电解质和水的排出， 从 而使尿量增多的药物。 临床主要用于治疗 水肿：心性水肿、肾性水肿、肝性水肿、脑水肿 非水肿性疾病：高血压、肾结石、高钙血症 第一节 利尿药 4 一 .肾的功能解剖 肾单位的构成 肾 小 体 肾小球 肾小囊 肾 小 管 近端小管 髓袢细段 远端小管 袢升细段 袢升粗段 远曲小管 袢降粗段 近曲小管 袢降细段 5 1、肾小球 的滤过作用 2、肾小管 和集合管的 重吸收作用 3、肾小管 和集合管的 分泌作用 二 . 尿的生成过程 6 滤过： 血液流过肾 小球时 ,血 浆中水分和 小分子物质 通过滤过膜 进入肾小囊 形成 原尿 的 过程。 1、肾小球的滤过功能 7 外层 中层 内层 水分子 阳离子 葡萄糖 小分子 阴离子 白蛋白蛋白质 8 9 （ 1） 近曲小管 原尿中 65%70% 的 Na+和水被重吸收， 85% 的 HCO3-也被重吸收。 Na 重吸收的两种方式 : 弥散方式被重吸收进入小管上皮细胞。 H+-Na 交换 ，保 Na+排 H+ 作用此段药物不产生强利尿作用 2.肾 小管与集合管的重吸收 10 H+-Na+交换 乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂 基侧膜面 （组织间液） CA+ Na+ CA HCO3- + H+ H2O + CO2 近曲小管 肾小管上皮细胞 管腔膜面 （原尿） ATP H+ + HCO3- H2CO3 CO2 + H2O H2CO3 Cl- Na+ K+ 11 （ 2） 髓袢升支粗段 吸收原尿中 20% 的 Na+，而不伴有水的再吸收，是高效 利尿药的重要作用部位 机制：抑制 Na+-K+-2Cl-同向转运系统 管腔液 小管上皮细胞 间质 呋塞米Ca 2+、 Mg2+ 此段上皮细胞对水的通透性很低 。随着的 Na 、 Cl-重吸收，小管 液逐渐由高渗 低渗， 尿液被尿液被 稀释稀释 。 Na 、 Cl-被重吸收到髓质间液 ，使 组织 间液 呈高渗状态呈高渗状态 。 12 （ 3）远曲小管初段：重吸收 10%NaCl 机制 ： 抑制 Na+-Cl-同向转运体 药物 ： 噻嗪类 13 （ 4） 远曲小管后段和集合管： 吸收原尿 Na+约 2% 5% 。 机制： K+-Na+交换、 H+-Na+交换， 还受醛固酮的调节 药物：留钾利尿药 醛固酮 14 稀释功能： 尿液流经髓袢升枝时，随着 NaCl的再吸 收，小管液由高渗变为低渗 尿液被稀释。 浓缩功能： 当低渗尿液流经集合管时， 集合管集合管 对水 的通透性很大，由于管腔内液体与高渗髓质间存在 着渗透压差。并在抗利尿激素（ ADH）的影响下， 大量的水扩散出集合管，被重吸收 尿液 被浓缩。 15 CA CA 乙酰唑胺 依他尼酸 呋塞米 噻嗪类 螺内酯 阿米洛利 氨苯蝶啶 16 三 .常用药物按效能和作用部位的分类（ 掌握 ） 高效利尿药： 作用于 髓袢升支粗段髓质部和皮质 部 ，如呋塞米、布美他尼、依他尼酸等 中效利尿药 ： 作用于 远曲小管初段 ，如噻嗪类和 氯噻酮 低效利尿药： 1、 作用于近曲小管 ： 碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺。 2、作用于 远曲小管后段和集合管 ，包括螺内酯和氨苯 蝶啶等留钾利尿药。 17 （一）高效利尿药（袢利尿药） 药物： 呋塞米 （ furosemide,呋喃苯胺酸， 速尿） 依他尼酸（ etacrynic acid,利尿酸） 布美他尼（ bumetanide，丁苯氧酸） 托拉塞米（ torasemide）、阿佐塞米（ azosemide）、吡咯他尼（ piretanide） 特点：特点： 1. 利尿作用迅速而强大；利尿作用迅速而强大； 2. 利尿作用较少受肾小球滤过率及利尿作用较少受肾小球滤过率及 体内酸碱平衡改变的影响；体内酸碱平衡改变的影响； 3. 口服、注射均有效。口服、注射均有效。 四、常用利尿药 18 呋塞米 【 体内过程 】 吸收 : 口服迅速 , 生物利用度为 50-70%, 20 30min起效 , 1 1.5h达高峰 , 维持 6-8h。 静脉注射 2-5min起效。 30min达高峰 , 维持 4-6h,半衰期为 1h。 分布 : 血浆蛋白结合率 95% 99% 。 消除 : 原型肾排 (主要 ), 胆道排 1/3，不易蓄积。 19 【 药理作用 】 1. 利尿 ：作用 迅速、 强大、短暂 。 与剂量有 关，有个体差异。 Na+-K + -2Cl- 共转运体 Na + 、 K + 、 Cl- 重吸收 髓质间液 NaCl 渗透压 集合管重吸收水 尿排 Na + 、 K + 、 Cl-、水、 *Ca 2+ 、 *Mg 2+ * K 重吸收 管腔液正电位 Ca2+、 Mg2+重吸收 20 2. 扩张血管 , 增加肾血流量 扩张 容量血管 肾 血 管 肾血流量 滤过率 原尿 ,对急性肾衰有利。对急性肾衰有利。 扩张肺血管 肺动脉压 通过利尿 血容量 降低左室充盈压与前负荷 左心衰引起的肺水 肿 ,也能减轻心功能障碍引起的充血性心衰 。 21 【 临床应用 】 1.水肿水肿 ： 严重水肿，不常规应用 2.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿 l 肺水肿肺水肿 扩张静脉 回心血量 降低左室舒张 末期压 消除左心衰引起的急性肺水肿 l 脑水肿脑水肿 利尿作用 血液浓缩 血浆渗透压 脑组织脱水 消除脑水肿。 22 3. 急慢性肾衰： 机体毒性代谢产物积聚于肾脏 肾小管管腔阻 塞、坏死，肾小球滤过率极度减少 应用呋塞米： 使阻塞的肾小管得到冲洗 , 减少肾小管萎缩 、坏死 降低肾血管阻力 增加肾皮质血流 改善肾 实质缺血缺氧状态 提高肾小球滤过率而增 加尿量 23 4.高血压： 不作为首选，可用于噻嗪类药物疗效不佳者。 5. 加速毒物排出： 用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、 水杨酸类等。 24 【 不良反应 】 1.水与电解质紊乱 五低 : 低血容量 、低血钾、低血钠、低血镁、 低氯性碱中毒 二高： 高尿酸血症、高氮质血症 注意：痛风患者慎用。 25 2. 耳毒性： 眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾 衰者易发生。 原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质 成分改变，如 Na+、 Cl-浓度的升高等 布美他尼的耳毒性毒性最小 。 注意： 氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增 强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 3. 其他 恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出 现胃肠出血，偶有皮疹、骨髓抑制。 26 托拉塞米 1、黄酰脲类长效袢利尿剂，口服生物利用度高，作 用可持续近 24h。 2、机制：还轻度抑制醛固酮与受体结合，抑制 TXA2 的缩血管作用。 3、利尿作用是呋塞米 3倍。极少发生利尿抵抗，不易 发生电解质紊乱，不易产生耳毒性， 不易产生糖、脂 代谢异常，对尿酸排泄无影响。 27 依他尼酸（利尿酸） 1 结构与呋塞米不同。作用、适用、不良反应同呋 塞米。 2 更易发生耳毒性 , 少用。 3 消化道不良反应多。 28 布美他尼布美他尼 (丁苯氧酸丁苯氧酸 ) 1 利尿作用最强，为呋塞米的 40-60倍。 2 作用方式、部位同呋塞米。 3 用于顽固性水肿及呋塞米无效者。 4 耳毒性极小。 29 (二 )中效利尿药 噻嗪类 基本结构相似，由一个 杂环苯并噻二嗪和一个 磺酰胺基组成。 噻嗪类利尿作用从弱到强的顺序依次为： 氯噻嗪 氢氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 环 戊噻嗪。 30 【 体内过程 】 吸收：口服吸收迅速完全， 1-2h起效， 4-6h达高峰； 分布：在肾脏分布 代谢：在体内不被代谢 排泄：主要经肾小球滤过，以有机酸 的形式经肾小管分泌，少量由 胆汁排泄。 31 【 药理作用 】 1. 利尿作用 缓慢、温和、持久 机制： 作用于 远曲小管近端，干扰 Na+-Cl-同向转运 系 统，减少 NaCl和水的重吸收。 促进远曲小管 Na+-K +交换， K+排泄 。 对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制 H+-Na+交换 ，略增加 HCO3-的排泄。 促进远曲小管 Ca2+的重吸收 32 2. 降压作用（常用） 机制： 1.早期：排钠利尿 减少细胞外液和血 容量 2.长期应用 ； 排钠 Na+ Na+-Ca2+ Ca2+ 血 管平滑肌舒张 33 3. 抗利尿作用 机制： 抑制磷酸二酯酶 cAMP 远曲小管、集合管 对水的通透性 重吸收 、尿量 排出 Na+、 Cl- 血浆渗透压 口渴减轻 饮 水减少 尿量 34 【 临床应用 】 1. 水肿 轻中度水肿 尤其对心性水肿较好，既可消除组织水肿，又可 降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，常 作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿 慎用，以防低血钾诱发肝昏迷。 2. 高血压 轻度 3. 尿崩症及高尿钙伴有肾结石 35 氢氯噻嗪的作用及用途 氢氯噻嗪 抑制 远曲小管近端 对 Na+-Cl-的重吸收 利尿利尿 Cl-.Na+.K+ . H2O .HCO3 排出增多 血容量减少 降压降压 高血压 H+_ Na+ 交换减少 治水肿 抗利尿作用 治疗尿崩症 扩张血管 碳酸酐酶 36 【 不良反应 】 1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。 2. 高尿酸血症 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少 3.升高血糖 抑制胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用，糖尿 病患者慎用。 4.其他 高血钙、过敏反应、胃肠反应。 37 非噻嗪类 氯噻酮 (chlortralidone)， 吲达帕胺 （ indapamide） 吲达帕胺作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管 初段，抑制 Na+、 Cl-和 H2O的重吸收，利尿作用 是氢氯噻嗪的 10倍。 临床应用同氢氯噻嗪。 不良发应：治疗剂量 很少发生低血钾，对血糖、 血脂无明显影响 38 (三 )低效利尿药 留钾利尿药 螺内酯 (spironolactone，安体舒通， antisterone) 依普利酮 (eplerenone) 氨苯蝶啶 (triamterene，三氨蝶啶 ) 阿米洛利 (amiloride, 氨氯吡咪） 碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 (acetazolamide,醋唑磺胺 ) 双氯非那胺 39 化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。 螺内酯 (排钠留钾 ) 醛固酮 螺内酯 (安体舒通 ) 40 【 醛固酮拮抗剂 】 醛固酮 Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出 水肿 心律失常 （ 心肌、动脉壁、肾脏） 醛固酮拮抗剂 胶原堆积 纤维化 - 心肌 - 血管 41 螺内酯 诱导蛋白诱导蛋白 醛醛 固固 酮酮RR DNA mRNA K+ Na+ K+ 管管 腔腔 膜膜 管管 周周 膜膜 螺内酯螺内酯 spironolactone 42 【 药理作用 】 机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞 争性拮抗药。 螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体 ， 最终阻碍醛固酮 -受体复合物的核转位，对抗醛固 酮诱导蛋白 (AIP)生成 , 从而抑制 Na+-K+交换，减少 Na+的再吸收和 K+的分泌，表现出排 Na+保 K+作用 。 43 特点：弱、慢、久， 体内醛固酮水平高时作用明显 。 1、用于与醛固酮升高有关的顽固性水肿，如肝硬化 、心力衰竭、肾病综合征等引起的水肿。 2、与高效、中效利尿剂合用，增强利尿效果，预防 低血钾。 【 临床用途 】 44 【 不良反应 】 久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时。 肾功能不良者禁用。 性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能 障碍，致妇女多毛症等。 45 依普利酮 (eplerenone) 新一代醛固酮受体阻断剂 ，受体选择性高。 轻度利尿作用 抗心肌和血管肥厚，抗纤维化，降低心血管事件的 发病率和病死率，用于高血压和心力衰竭的治疗 主要不良反应：高血钾，性激素样不良反应少见。 46 二者结构不同但作用相同，无竞争醛固酮的作用。 【 作用和用途 】 作用于远曲小管及集合管，阻滞 Na+通道而减少 Na+的再吸收，抑制 K+-Na+交换，排钠增加利尿。 K+排泄减少。 单用效果差，与噻嗪类合用治疗顽固性水肿。 【 不良反应 】 q长期服用可引起 高血钾症 。肾功能不良者易发生。 q叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，可引起 巨幼红细胞性贫血。 阿米洛利、氨苯蝶啶 47 1、利尿，但作用微弱， 临床少用 。 2、 抑制碳酸酐酶 的活性 ，近曲小管 HCO3-、 Na+重 吸收减少，集合管 Na+ K+交换增多，尿中 HCO3- 、 K+和水排泄增多； 3、可抑制眼睫状体上皮细胞和脑膜血管 上的碳酸酐酶活性，减少房水和脑脊 液的产生，使眼内压和颅内压下降。 乙酰唑胺 48 【 临床用途 】 1、 治疗青光眼 2、急性高山病：减少脑脊液的生成和降低脑脊液及 脑组织的 pH值、减轻症状，改善机体功能。 3、碱化尿液（初期有效） :促进 HCO3-的排泄， 促进 尿酸和弱酸性药物的排泄。 49 四、利尿药的临床应用原则 1.心性水肿心性水肿 ：水肿是心脏功能不全的常见症状。充 血性心力衰竭：泵功能 静脉系统淤血 回心血 量 水肿；（首先出现于下垂部位） 治疗的主要措施是强心、利尿、扩血管。 利尿药首选 噻嗪类噻嗪类 ，氢氯噻嗪最常用。严重者可用 高效利尿药，但剂量不宜过大，应从小剂量开始逐 渐加量。 50 2.肾性水肿肾性水肿 ：肾病综合征，慢性肾功能衰竭：蛋白 尿 血浆胶体渗透压 水肿； (首先出现于眼睑部 及面部） 急性肾炎，一般不用利尿药。主要采用无盐膳食和 卧床休息使水肿消退，必要时可选用氢氯噻嗪 慢性肾炎并有高血压者，应用 噻嗪类噻嗪类 利尿药，既能 消肿又能降低血压 肾病综合征患者一方面要限制水和 NaCl的摄入量， 补充白蛋白以提高胶体渗透压；另一方面可酌情选 用强效利尿药 +留钾利尿药 51 3.肝性水肿肝性水肿 ： 肝硬化水肿及腹水：醛固酮灭活 水 钠潴留；营养不良 血浆蛋白合成 血浆胶体渗 透压 水肿（多以腹水为显著）； 螺内酯螺内酯 能对抗醛固酮，减少水钠潴留，是首选 利尿 药，也可选用噻嗪类和高效利尿药。 应注意： 补钾：因严重低血钾使肾内产氨增多，易诱发肝 昏迷； 强效利尿药引起的低血容量、低血钠和碱血症等 电解质紊乱，加速肝功能衰竭。 52 4.急性肺水肿和脑水肿 l急性肺水肿：高效利尿药 l脑水肿：利尿药 +甘露醇 5.急性肾功能衰竭 ：高效利尿药 53 第二节 脱水药 又称渗透性利尿药（ osmotic diuretics）是指 能