临床药师如何评价抗菌药物的合理应用讲义ppt课件

临床药师如何评价 抗菌药物的合理应用 仅限学术交流 1 内容提要 “非手术病人抗菌药物使用情况调查表 ”评阅 对抗菌药物的了解 对疾病的了解 对病原学资料的了解 2 “非手术病人抗菌药物 使用情况调查表 ”评阅 3 对抗菌药物的了解 4 抗菌药物的分类 5 按 PK/PD分类 可将抗生素分为三类： 1.时间依赖性药物：包括大多数 内酰胺类 抗生素、林可霉素类； 2.浓度依赖性药物：包括氨基糖苷类、氟 喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素 B等； 3.与时间有关但抗菌作用持续时间较长的 抗菌药物：如阿奇霉素等大环内酯类、 碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 6 依据依据 PK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关，但抗菌活性持 续时间较长 对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度 抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关 时间依赖且 PAE或 T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素 B 多数 - 内酰胺类、 大环内酯类、林可霉素类 阿奇霉素、 碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC Cmax/MIC 主要参数 TMIC和 AUC/MIC 主要参数 AUC/MIC 7 （一）时间依赖性抗菌药物 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 该类药在大约 4-5倍 MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度 也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无 PAE或短 PAE ，故药物浓度低于 MIC时细菌即快速恢复生长。所以要 求给药间隔时间中血药浓度均高于 MIC。因而对于半衰 期短的药物需 多次给药方能达到要求 。 最好的疗效评价参数是： TMIC 8 （二）浓度依赖性抗生素 影响其疗效的主要是药物的浓度，而与其作用时间关系 不密切。对于此类药物 在一定范围内可通过提高浓度来 提高疗效， 但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。 最好的疗效评价参数是： AUC/MIC90 和 Cmax/MIC90 对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最 低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰氏阴性菌需 AUC/MIC90大于 125，而 Cmax/MIC90大于 8-10， 其抗菌效果 较好，且也有减缓耐药性产生的作用。 9 抗菌药物的抗菌特点 10 青霉素类 （一）天然青霉素类 （二）耐酶青霉素 （三）广谱青霉素 11 （一）天然青霉素类 代表 青霉素 G 特点： 1杀菌作用强，毒性小； 2除 G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及 螺旋体效； 3窄谱，对肠道阴性菌无效； 4口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶； 5约 80%金葡菌对其不同程度耐药； 6有过敏反应，严重者发生过敏性休克。 12 （二）耐酶青霉素 包括甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氯唑西 林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。 特点 耐酶，对 - 内酰胺酶稳定，主要应用 于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。 13 （三）广谱青霉素 1 氨基青霉素 主要有氨苄西林、阿莫西林 特点： （ 1）对青霉素 G敏感菌的作用与青霉素 G相似； （ 2）对 G-杆菌作用超过青霉素 G（目前耐药菌多， 值得注意）； （ 3）对肠球菌有效； （ 4）不耐酶，对产 - 内酰胺酶的金葡菌无效； （ 5）绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。 2羧基青霉素 主要有羧苄西林、替卡西林 特点： 抗菌谱与氨基青霉素相似，略逊于氨基青霉素， 但对铜绿假単胞菌有一定抗菌作用。 14 3 磺基青霉素 主要有磺苄西林 特点： 抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用略强于羧苄西 林。 4酰脲类青霉素 包括呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林； 目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素 。 特点： （ 1）抗菌谱广； （ 2）抗菌作用强； （ 3）对青霉素 G敏感的细菌作用与青霉素 G相似，对肺炎链球菌的作用优 于青霉素 G和氨苄西林； （ 4）对常见的敏感性 G-杆菌作用相似或优于氨苄西林； （ 5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用； （ 6）具有较好的膜穿透作用； （ 7）与 PBP-1、 PBP-2及 PBP-3均有较强结合作用； （ 8）对 - 内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其它类青霉素。 目前国内 /省内广泛应用的是 哌拉西林 。（氧哌嗪青霉素） 15 头孢菌素类 迄今已有四代头孢菌素 16 I代特点： 1 G+抗菌作用强： 代 代 III代 2对金葡菌产生的 - 内酰胺酶稳定性： 代 代 III代 3对阴性杆菌产生的 - 内酰胺酶不稳定 4对绿脓杆菌与厌氧菌无效 5有不同程度的肾毒性 其中，头孢唑林（先锋霉素 V号）的应用价值最高。 优点：（ 1）对 G-均抗菌活性相对最高； （ 2）等克分子浓度时血清浓度最高； （ 3）半衰期最长，约 2小时，每日两次应用即可。 （其他药物约 1/2小时）； （ 4）剂量相对应用较少。 缺点：肾毒性相对较高，但较头孢 II号为低。 17 代特点： 1提高了对阴性杆菌 - 内酰胺酶的稳定性 2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代 3对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性， 作用比 III代头孢菌素强，但不如第一代 4对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用 5对绿脓杆菌，肠球菌无效 6肾毒性比 代头孢菌素低 18 第三代头孢菌素 第三代头孢菌素 19 代特点： 1.对 G阴性杆菌的 - 内酰胺酶高度稳定 2.有强大抗阴性杆菌作用，明显 代 代 3.抗菌谱扩大，对铜绿假単胞与厌氧菌 有不同程度 作用 4对 +球菌抗菌作用不如 代和 代 5体内分布广，组织通透较好 20 第四代头孢 IV代头孢菌素主要包括： 头孢吡肟 （ cefepime） 头孢匹罗 （ cefpirome） IV代特点： 1.对 G+菌包括产酶金葡菌有较高活性； 2.对 G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢； 3.穿透细胞膜能力强； 4.对 - 内酰胺酶相当稳定，对 ESBLs菌株可能 有一定抗菌活性。 21 - 内酰胺类与 - 内酰胺酶抑制剂的复方制剂 羟氨苄青霉素 +棒酸（ 2： 1） Augmentine 安美汀 氨苄青霉素 +青霉烷砜（ 2： 1） unasyn 优立新 替卡西林 /棒酸 timentin 特美汀 头孢哌酮（先锋必） +青霉烷砜 舒普深 哌拉西林 +三唑巴坦 特治星 22 氨基甙类共同特点 1.以抗 G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂， 链 球菌对该类抗生素不敏感。 2.口服基本不吸收，碱性环境中作用最好 , 缺氧情况下难达良好效果。 3.被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以 丁胺卡那 稳定性最好。 4.不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头 阻滞作用。 23 氟喹诺酮类 抗菌作用机制 抑制细菌的 DNA螺旋酶，从而影响 DNA的正常形态与 功能达到抗菌目的。 特点： 1.菌谱广，尤其 G-杆菌，包括许多耐药菌； 2.某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆 菌、衣原体等）也有良好作用； 3.细菌突变耐药发生率低； 4.体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度； 5.口服吸收好，半衰期长，应用方便； 6.部分品种具有抗结核菌作用； 24 关于呼吸喹诺酮 上世纪 90年代上市 10余种药物中有些种除保 留了氟喹诺酮类的抗 G杆菌活性，其抗 肺炎链球 菌 和 厌氧菌 活性显著提高，并且对多数非典型病 原体亦具良好活性，因而被称为 呼吸喹诺酮。 主要有加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星。 25 大环内脂类抗菌药物特点： 1.属窄谱抗生素； 2.本属内存在不完全交叉耐药性； 3.碱性环境内作用强； 4.组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部 分品种具有很强的细胞内穿透作用； 5.多由胆汁排泄； 6.毒性低，胃肠道反应，静脉炎。 26 其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性， 对下列病原菌具有体外抗菌活性： G+呼吸道病原菌 G-呼吸道病原菌 呼吸道非典型病原菌 性传播疾病的病原菌 其他 肠道病原菌 细胞内微生物 27 第 1类 碳青霉烯类 适用于刚入院感染患 者的早期治疗 抗假单胞菌革兰阴性 杆菌活性低 第 2类 碳青霉烯类 适用于院内获得性感 染 具有抗假单胞菌和不 动杆菌活性 第 3类 碳青霉烯类 具有抗 MRSA的活性 厄他培南 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 多利培南 (研究阶段 ) CS-023 (研究阶段 ) 碳青霉烯类抗生素的分类碳青霉烯类抗生素的分类 MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，（ methicillin-resistant S. aureus） 摘自 Shah PM, Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538542; Thomson KS, Smith Moland E J Antimicrob Chemother 2004;54:557562; Mouton JW et al Clin Pharmacokinet 2000;39:185201. 高效低耐药 28 糖肽类 万古霉素 1.作用机制： 抑制细菌细胞壁粘肽合成 2.特点 对耐药金葡菌高度有效； 有较强的抗厌氧菌的作用； 血清半衰期较长（ 6小时），以原形自肾脏排 出； 有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合 用药时容易出现肾毒性 29 替考拉宁 特点 对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性； 具有抗厌氧菌活性； 良好的组织渗透性； 90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布 缓慢，需要给与负荷剂量； 良好的耐受性和安全性； 灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只 需给药 1次） 30 抗菌药物的体内分布代谢特点 31 肺组织浓度 细胞内浓度 泌尿系统浓度 脑脊液内浓度 32 抗菌药物 在特殊生理和病理状态下 应用的基本原则 33 （一）肾功能减退患者 应用抗菌药物的原则 34 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应 用指征时，必须调整给药方案。 根据感染的严重程度、病原菌种类及药 敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低 的抗菌药物。 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物 在人体内排出途径调整给药剂量及方法 。 35 肾功能减退时抗菌药物的应用有以下情况 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏 和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减 退者时，维持原治疗量或剂量略减。 主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有 轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用 ，但剂量需适当调整。 肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确 有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测 ，据以调整给药方案，也可按照肾功能减退程 度 (以内生肌酐清除率为准 )减量给药，疗程中 需严密监测患者肾功能。 36 主要经肾排泄的药物，其血半衰期可因肾功能减退而 延长，因此血半衰期常作为调整用药的重要依据。 肾功能减退时药物调整方法： 1.延长给药时间，每次药量不变 （ 1）病者血清肌酐 正常给药间隔时间 （ 2）半衰期（病） /半衰期（正） 正常给药间隔 2.药物减量，不延长给药时间 （ 1）正常量 /病人血清肌酐 =病人所需量 （ 2）按肾功能轻、中、重度减退时各给正常量的 2/3-1/2， 1/2-1/5， 1/5-1/10肾功能 37 38 （二）肝功能减退患者 应用抗菌药物的原则 39 目前各种肝功能试验尚不能确切反映 肝脏对药物的代谢和清除功能。因此肝 功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整 需要考虑肝功能减退对该类药物体内过 程的影响程度以及肝功能减退时该类药 物及其代谢物发生毒性反应的可能性。 40 肝功能减退时抗菌药物应用的几种情况 主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无 明显毒性反应发生的药物，肝病时仍可正常应用，但 需谨慎。治疗过程中需严密监测肝功能。如大环内酯 类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素。 主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，清除减少 时可导致毒性反应发生的药物，肝功能减退患者应避 免使用，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物等。 经肝、肾两途径清除的药物，严重肝病患者尤其肝、 肾功能同时减退者，需减量应用。如青霉素类、头孢 菌素类。 主要由肾排泄的药物，肝功能减退者不需调整剂量。 如氨基糖苷类抗生素。 41 42 （三）老年患者应用 抗菌药物的原则 43 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗 菌药物，青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类 为常用药物。毒性大的如 氨基糖苷类、万古霉 素、去甲万古霉素等 药物应尽可能避免应用。 有明确应用指征时应在严密观察下慎用，同时 进行血药浓度监测，据此调整剂量，达到用药 安全、有效的目的。 44 青霉素类、头孢菌素类和其他 - 内 酰胺类的大多数品种主要自肾排出，老 年患者接受时，应按轻度肾功能减退情 况减量给药，可用正常治疗量的 2/3 1/2。 45 （四）妊娠期患者 应用抗菌药物的原则 46 青霉素类、头孢菌素类等 内 酰胺类和磷霉素等药毒性低，对胎 儿及母体均无明显影响，也无致畸 作用者，妊娠期感染时可选用。 47 美国食品药品管理局 (FDA)按药物在妊娠期应用时的危 险性分为 A、 B、 C、 D及 X类 A类：妊娠期患者可安全使用； B类：有明确指征时慎用； C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定 是否选用； D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者 受益大于可能的风险时严密观察下慎用； X类：禁用。 48 49 （五）哺乳期患者 应用抗菌药物的原则 50 哺乳期患者时应避免选用氨基糖 苷类、喹诺酮类、四环素类、氯 霉素、磺胺药等。 哺乳期患者应用任何抗菌药物时 ，均宜暂停哺乳。 51 （六）儿童患者应用 抗菌药物的原则 52 氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性 ，小儿患者应尽量避免应用。 万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、 耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。 四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育 不良。不可用于 8岁以下小儿。 喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不 良影响，该类药物避免用于 18岁以下未成年人。 53 对疾病的了解 54 常见临床感染性疾病 呼吸系统感染 泌尿系统感染 消化系统感染 55 呼吸系统感染 常见 CAP和 HAP CAP常见病原体 肺炎链球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、流感嗜 血杆菌、肠杆菌科、金葡菌、卡他莫拉菌、嗜肺 军团菌、其他 HAP常见病原体 肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希氏杆菌、不动杆菌、 铜绿假单孢菌、 MRSA 56 泌尿系统感染 常见感染病种 肾盂肾炎，膀胱炎 主要致病菌： 大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌如副大肠 杆菌、变形杆菌； 革兰阳性细菌如粪链球菌、葡萄球菌； 产硷杆菌、铜绿假单孢菌； 极少数为真菌、病毒、原虫等病原体。 57 消化系统感染 胃炎及消化性溃疡 胆系感染 细菌性肝脓肿 腹腔感染急性化脓性腹膜炎 58 心血管系统感染 感染性心内膜炎 急性感染性心内膜炎 亚急性感染性心内膜炎 59 围手术期抗菌药物的应用 60 外科手术预防用药的适应症 根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。 清洁手术： 手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼 吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染 ，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药： 手术范围大、时间长、污染机会增加； 1) 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者， 如头颅手 术、心脏手术、眼内手术等； 2) 异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关 节置换等； 3) 高龄或免疫缺陷者等高危人群。 61 清洁 -污染手术： 上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手 术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、 经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开 放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人 体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染， 故此类手术需预防用抗菌药物。 62 污染手术： 由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出 或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染 的手术。此类手术需预防用抗菌药物。 术前已存在细菌性感染的手术： 如腹腔脏器穿孔腹 膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌 药物治疗性应用，不属预防应用范畴。 63 手术部位常见病原菌 头、颈、胸壁、腹壁及四肢手术，感染病原菌主 要为葡萄球菌。 胸、腹部手术部位感染，主要是肠道杆菌科细菌 ，即大肠杆菌、克雷伯杆菌，在下消化道还有厌 氧类杆菌。 如果感染不能迅速控制，还可能有铜绿假单胞菌 、不动杆菌参与。 在切口感染，金黄色葡萄球菌扮演十分重要的角 色。 64 外科预防应用抗菌药物的选择 1 抗菌药物的选择视预防目的而定。 2 为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌选用药物。 3 预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或 可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大 肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。 4 选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价 格相对较低的品种。 65 药物选择 洁净手术： 以革兰阳性球菌感染为主，如葡萄球菌。可选头孢唑林 、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、拉氧头孢。 外伤性污染手术： 多为混合感染，故可选第二、三代头孢菌素，