抗乙肝病毒新药阿德福韦

抗乙肝病毒新药 - 阿德福韦 解放军 302医院 罗生强 乙肝概述 抗 HBV药物的现状 介绍抗 HBV新药 阿德福韦 (香港已上市 ) 乙 肝 概 述 乙肝病毒 乙肝是一危害全球健康的问题 全 世界有 4亿慢性携带者 最高可达 25%的人将死 于乙肝或其相关并发症 每年有一百万人死于 HBV感染 ,是全球范围内 第 9位死因 其中 50-85%为中国人 世界其它地区 亚太地区亚太地区 75% 75%的长期慢性携带者来自的长期慢性携带者来自 亚太地区亚太地区 HBV慢性携带者的地区分布情况慢性携带者的地区分布情况 HBV慢性携带者（分布）百分率慢性携带者（分布）百分率 8% 高度分布区高度分布区 亚 太地区 HBV感染的地区分布 慢性携带者 国家 百万（人） 中国 120.0 印度 48.0 印尼 11.6 菲律宾 7.6 韩国 2.5 日本 1.3 香港 0.7 新加坡 0.03 澳洲 0.2 台湾 3.0 国人感染 HBV起始于围产或幼龄期 幼龄感染 成年感染 90% 慢性化 10% 清除病毒 急性肝炎 20年 1992年美国 FDA批准临床应用 HBV DNA持续阴转率 37% HBeAg血清转换率 33% HBsAg持续阴转率 7.8% 长期随访提示 :肝硬化和肝癌发生率减少 拉米夫定 1998年底美国 FDA批准拉米夫定临床应用 治疗后 48 周 HBV DNA 水平迅速下降、 ALT复常率 71% 1、 2、 3年的 HBeAg转阴（或血清转换） 率分别为 18%（ 14%）、 36%（ 22%）、 42%（ 34%） 当前抗病毒治疗的缺憾当前抗病毒治疗的缺憾 不足三分之一获得持续应答 干扰素 拉米夫定 注射给药 需长期用药 不良反应较多见 最佳疗程不明 肝功失代偿者忌用 病毒耐药变异 免疫抑制者忌用 价格较贵 阿德福韦 (ADV) (Adefovir dipivoxil) HepseraTM 阿德福韦双异戊酰氧甲酯 (Adefovir dipivoxil, 简称 ADV)是一种新的抗乙肝病 毒 (HBV)的药物。 2002年 9月经 FDA批准在美国上市。 ADV属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物， 其化学名是： 9-210%。 ADV10mg组发生的严重不良反应和因此停药 的发生率与安慰剂组相似。 耐药的出现 : 96周时是 2/124（ 1.6%） 第 38届欧洲肝病年会（ EASL2003）报道 : 2例使用 ADV治疗达 96周的 HBeAg阳性病人 中发现了 rtN236T突变，使多聚酶对 ADV的敏感 性下降。这种突变株对拉米夫定仍敏感。采用 ADV治疗时耐药 HBV株 出现的机率较低、出现的 时间较晚 【 48周时为 0/629； 96周时是 2/124（ 1.6%） 】 注意事项 25%的病人停药后 ALT升高超过正常上限值的 10倍以上， 大多在停药后 12周内出现，治疗期间无 HBeAg阴转。 治疗前肝功能表现为代偿性， ALT升高通常为自限性或通 过其它对症治疗可以缓解，不会导致肝功能失代偿。 如果病人已有失代偿表现，则 ALT升高可能导致临床恶 化，甚至死亡。 ADV对肾脏有潜在的毒性。主要是血清肌酐 (Cr)升高，血磷 (P)降低应密切观察 定期检测各项指标，及时发现异常，采取措施，缓解症状。 ADV10mg不足以抑制 HIV RNA，可能在治疗慢 乙肝的同时，出现 HIV耐药性 。 女性，肥胖和长期应用核苷类药物可因出现 高乳 酸血症 和严重的肝肿大伴脂肪变性导致死亡的报 告。 慎用影响肾功能的药物 。 妊娠、产后病人慎用。病人若服用 ADV，建议 放弃母乳喂养。 老年病人慎用（特别是因肾功能降低或合并心血 管疾病而用药的） 对肾功能损害的病人用药剂量调整如下： 内生肌 酐 清除率 血液透析 50 20-49 10-19 病人 10mg 10mg 10mg 10mg 每 24小 时 每 48小 时 每 72小 时 每 7天于血液透 析后 临床试验 ADV10mg ADV30mg Placebo 组织 学改善率 53% 59% 25% HBV -DNA转 阴率 21% 39% 0 HBV -DNA中位 数下降 3 .52log 4 .76log 0 .55log HBeAg转 阴率 24% 27% 11% HBeAg血清 转换 率 12% 14% 6% ALT复常率 48% 55% 16% ALT中位数下降 51 U/L 54 U/L 17 U/L ： P0.001; :P0.05 治疗 HBeAg (+)慢乙肝 515例 48周 治疗 48周后，有 381例患者的 HBV -DNA仍 为阳性，未发现有意义的基因突变。 药物不良事件主要有头痛、无力、腹痛、 流感样症状、背痛、恶心、腹泻、消化不 良、气胀、厌食、眩晕、咽痛、咳嗽等 10mg 组与安慰剂组不良事件的发生率相 似、而 30 mg 组不良事件的发生率高于前 两组，并且有较多的患者出现血清肌酐水 平升高 ADV10mg Placebo 组织 学改善率 64% 33% HBV -DNA转 阴率 51% 0 HBV -DNA中位数下 降 3 .91 log 1.35 log ALT复常率 72% 29% ALT中位数下降 55 U/L 38 U/L ： P0.001; :P=0.01 2治疗 HBeAg (-)慢乙肝 185例 48周 未发现有意义的基因突变。本研究未发现肾 功能指标的改变。 治疗结束后 HBV再度复制和 ALT再度升高， 所以需要更长期有效的抗病毒治疗。 不出现耐药性是长期疗效的关键，目前 ADV 治疗中未见耐药性产生，最长观察期已有 136 周。 ADV治疗拉米夫定耐药的慢乙肝 把拉米夫定耐药的病人分成三组（ LAM， LAM ADV， ADV）治疗。 ADV两组均出现明显的 DNA下降 (p0.001)， ALT复常率明显高于单用拉米夫定组 (p0.005)。 在 48周时，拉米夫定组未出现 eAg和 eAb的转 换，而合用组和单用 ADV组 eAg阴转率分别为 17%和 16%， eAb阳性者为 6%和 11%。 治疗对拉米夫定耐药， YMDD变异的 失代偿性肝硬化 40例 LAM ADV治疗，其中 1例因肝衰竭， 2例因 肌酐清除率下降而停药，其余病人均完成 52周的治 疗， 90%的病人 DNA105拷贝 /ml或比基线时 DNA下 降 2log10拷贝 /ml， ALT复常率 53% ， HBeAg阴转率 30% ， HBeAb阳转率 4% 阿 德 福 韦 的 总 结 10mg 1/日 . 长期服用具有良好的安全性和耐