医学课件2010版慢性乙型肝炎防治指南解读（治疗部分）

1 2010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南 解读解读 (治疗部分治疗部分 ) 中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 范学工范学工 2 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准 CHB 治疗 1 1998 LAM2 2002 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 4006研究 ： 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展 4 REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化 /肝细胞性肝癌的关系 7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2 3 3 慢乙肝防治指南不断更新 3 2001 2005 20072004 2006 20082003 APASL7 AASLD10 美国消化协会治疗规范 11 APASL12 美国消化协会治疗规范 9 美国消化协会治疗规范 5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 2009 EASL13 AASLD 14 2010 中国指南 8 中国指南 15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南 . 中 华 肝 脏 病 杂 志 2005 , 10 ( 4)：348 357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 51:435 13 13 口服抗病毒药物的疗程延长 2005中国指南 1 2010中国指南 2 HBeAg(+) CHB患者 基 础疗 程年 HBV DNA转 阴、 ALT 复常且 发 生 e抗原血清 转换 后 经监测 2次（每 次至少 间 隔 6个月），仍 保持不 变 者可以停 药 HBV DNA低于 检测 下限、 ALT复常 、 HBeAg 血清学 转换 巩固至少 1年（ 经过 至少 2次复 查 ，每 次 间 隔 6个月）仍保持不 变 且 总疗 程 至少已达 2年年 者 ，可考 虑 停 药 但延 长疗 程可减少复 发 HBeAg(-) CHB患者 基 础疗 程年 HBV DNA转 阴、 ALT 复常后 当 监测 3次（每 次至少 间 隔 6个月） HBV DNA检测 不到或低于 检 测 下限和 ALT正常 时 可 以停 药 HBV DNA低于 检测 下限、 ALT复常至 少再巩固 1年半（ 经过 至少 3次复 查 ， 每次 间 隔 6个月 )仍保持不 变 、且 总疗 程至少已达到 2年半年半 者 ，可考 虑 停 药 。 1.慢性乙型肝炎防治指南 . 中华肝脏病杂志 2005 , 10 ( 4)： 348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版 ). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)： 1-16 3. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。 Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893 长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处 3,4 14 14 HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证 放宽 2005中国指南 1 2010中国指南 2 代 偿 期 肝硬化 HBeAg+: HBV DNA 105copy/mL HBeAg-: HBV DNA 104copy/mL ALT正常或升高 HBeAg+: HBV DNA 104copy/mL HBeAg- : HBV DNA 103copy/mL ALT正常或升高 失代 偿 期肝硬 化 HBV DNA阳性， ALT正常或升高 只要能 检 出 HBV DNA 不 论 ALT或 AST是否升高 ， 建 议 在知情同意的基 础 上，及 时应 用 核苷（酸） 类 似物抗病毒治 疗 对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及 HCC的 发生率 ; 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延 长生存期 3 1.慢性乙型肝炎防治指南 . 中 华 肝 脏 病 杂 志 2005 , 10 ( 4)： 348 357 2.慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版 ). 临 床肝胆病 杂 志 2011 , 27 (1)： 1-16 3.Lok AS 334:1422-7. 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212 IFN治疗获得 HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得 HBeAg清除 P=0.004* P=0.018* IFN 治治 疗疗 后取得后取得 HBeAg 血清血清 转换转换 对临对临 床床 结结 局的影响局的影响 24 欧洲研究 0 20 40 60 80 37% 100 EOT 60% 治疗结束后 (5年 ) HBeAg 转换率 (%) 亚洲研究 0 10 40 30 40 50 HBeAg 转换率 (%) (6个月 77/266 29% EOT 24% 63/266 53/172* 31% (3年 ) 治疗结束后 Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008 Wong et al. Hepatology 2010 PEG干扰素治疗后干扰素治疗后 HBeAg血清转换持久血清转换持久 25 IFN抗病毒疗效的预测因素抗病毒疗效的预测因素 (1) 治疗前 ALT水平较高； (2) HBV DNA8 月 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 12 随访月 累计复发率 % Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对 82例接受 LAM治疗的患者进行分析 ,所有患者接受 平均 16个月的 LAM治疗获得完全应答 (HBeAg血清学 转换 ,HBV DNA检测不到 , ALT正常 )平均随访 44月 31 延长延长 LAM巩固治疗时间可减少复发巩固治疗时间可减少复发 31 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 HBeAg消失后巩固治疗 12个月累积复发率（ %） 随访时间（年）暴露于风险患者数 12个月 12个月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21. LAM单药治疗 HBeAg(+)初治慢乙肝患者的 cox回归表明， HBeAg转换或 消失后巩固治疗时间大于 12月者 SVR明显高小于 12月者 32 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗 5 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 33 严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答 的患者，特别是当这些患者 30岁时，应当 尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 34 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。 注意 : 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 ,但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 ! 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 35 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 定期检测 HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳 者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗 。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 36 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或 HBVDNA开始升 高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合 治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗，但应避免替比夫定和 PEG-IFN 联合应用，因为可导致 外周神经肌肉疾病。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 37 尽量避免单药序贯治疗 5 有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生 耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛 选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则五条基本原则 ) 38 耐 药药 物 AASLD 1 EASL 2 中国指南 拉米夫定 (LVD) 加 ADV 换 ETV(有耐 药风险 ) 加 TDF或 换 Truvada 加 TDF (如无 TDF则 加 ADV) 加用 ADV 干 扰 素 替比夫定 (LDT) 加 ADV或者 TDF 换 ETV(有耐 药风险 ) 加 TDF (如无 TDF则 加 ADV). 加用 ADV 干 扰 素 恩替卡 韦 (ETV) 加 /换 用 ADV或 TDF 换 用 Truvada 加 TDF (长 期安全性未明 确 ). 换 用或加用 ADV 干 扰 素 阿德福 韦酯 (ADV) 加 LVD(优 先推荐 ) 换 用 /加用 ETV (如未 对 LVD耐 药 ) 换 用 Truvada 换 用 TDF,同 时 加一 种无交叉耐 药 的 药 物 . 加用 LVD或 Ldt 换 用或加用 ETV (如未 对 LVD耐 药 ) 干 扰 素 1. AASLD Guideline . Hepatology 2009 2. EASL Guideline. J Hepatol 2009 指南关于耐药挽救治疗的建议指南关于耐药挽救治疗的建议 39 患者的监测和随访患者的监测和随访 不同表现