口服降糖药治疗

口服降糖药治疗 2型糖尿病的发生 q 胰岛素分泌缺陷 q 胰岛素生物作用障碍 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 Over diabetes 微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 胰岛素分泌模式 800 6am 时 间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 (n=14) 2型糖尿病患者 (n=16) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 胰 岛 素 分 泌 速 率 (pmol/ min) 2 型糖尿病降糖治疗 单药治疗可控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始 OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛 素补充治疗可控制 继续 联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗 非药物措施不能控制 开始口服单药治疗 口服降糖药分类 q促胰岛素分泌剂 磺脲类药物 : 格列吡嗪 非磺脲类药物 : 瑞格列奈 q增加胰岛素敏感性 双胍类药物 : 二甲双呱 胰岛素增敏剂 : 罗格列酮 q葡萄糖苷酶抑制剂 : 阿卡波糖 医学全在线 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 (瑞格列奈 ) （ Repaglinide) 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷 酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 脂肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 血浆葡萄糖（ mmol/L ） 空腹 4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血红蛋白（ %） 7.5 血压（ mmHg） 130/80- 140/90 体重指数（ Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5 2型糖尿病控制目标 良好 一般 不良 IDF/WPR2002 2型糖尿病 的治疗目的 控制 24小时 血糖 在合理范围内 减少尿糖排出量 控制餐后血糖 使 HbA1C控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、 微血管 并发症。 口服降糖药适应症 q用于治疗 2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 q2型糖尿病出现以下情况，则应采用 胰岛素治疗 ： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者 医学全在线 （ 1）安全、有效 （ 2）副作用小 （ 3）依从性佳 （ 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 （ 5）降低 HbA1C （ 6） 无严重低血糖 使用口服药的注意要点 （ 1）个体化 （ 2）随机性 （ 3）选择病人的合理性 （ 4）告之病人口服降糖药是非根治性 对口服药的要求 磺酰脲类分类q第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide ) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide ) q第二代 格列苯脲 ( glibenclamide ) 格列奇特 ( gliclazide ) 格列吡嗪 ( glipizide ) 格列喹酮 ( gliquidone ) q第三代 格列美脲 ( glimepiride ) 磺脲类药物受体 那格列奈 瑞格列奈 (36 kD) 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 去极化 ATP 格列美脲（ 65 kD） 格列本脲（ 140 kD） Kir 6.2 ATP敏感钾通道亚基示意图 SUR磺脲受体钾通道调节亚基 Kir 6.X 钾通道功能亚基 NBF 核苷酸结合褶， A、 B， NBF上 Walker A、 B、 基序 TMD穿膜区段， TMDI-N， TMDI-C， TMDII ATP敏感钾通道组成模式图 生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATPADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛 B细胞分泌胰岛素 可与 B细胞膜上的 SU受体特异性结合关闭 K+通道，使膜电位改变开启 Ca+通道，细胞内 Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物的胰外作用 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血 糖。 Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值 和血糖降低值的比率 PI/BG 来确定其胰外作 用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越 少，也说明其胰外作用最强。 磺脲类药物的胰外作用 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂 量不同的各种磺脲类药物，其 PI/BG 比值的排列 顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。 磺脲类药物药代动力学 化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径 50% 尿 50% 粪便 60-70% 尿 20% 粪便 90% 尿 10% 粪便 90% 尿 10% 粪便 5% 尿 95% 粪便 代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲） 所结合的 SU受体部位是 65KD亚单位（不是 140KD亚单位），结合 快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制 血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对 ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的 GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖 - 低血糖发生往 往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导 致永久性神经损害 可能的心血管不良反应 -有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上 ATP敏感的钾通 道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 “ 通常 2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病 变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要 加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选 用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低 血糖的危险性较低 Physician Guide to Non-Insulin-Dependent (Type 2) Diabetes; Diagnosis and Treatment (2nd edition): p 39, ADA-CEP 1984, 1988 治疗的需求 瑞格列奈的化学结构 化学名称 :(S)-2乙氧基 -4(23-甲基 -1-2-(1-吡啶基 )苯基 -丁烷基 -胺基 -2 氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 格列本脲与瑞格列奈结构的比较 格列本脲 Glibenclamide Meglitinide 瑞格列奈 Repaglinide 去极化 Ca+ K+K + 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 Ca+ 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈 的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 瑞格列奈药代动力学 服药后时间 (分钟 ) 0 100 200 瑞 格 列 奈 浓 度 (mg/l) 25 20 15 10 5 0 300 400 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA 1c (%) 二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈有效控制 HbA1c Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 瑞格列奈与二甲双胍联合应用 二甲双胍 (n=27) 瑞格列奈 (n=28) 二甲双胍 +瑞格列奈 (n=27) 时间 (月 ) HbAlc (%) 空腹血糖水平 (mmol/L) 11 12 9 10 7 8 6 11 12 9 10 7 8 6 PTO M0 M1 M2 M3 PTO M0 M1 M2 M3 R Moses et al, 1997 瑞格列奈与 NPH胰岛素联合应用 *入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin - Olsson et al. 1999 Diabetes; (Suppl 1) 瑞格列奈 (4 mg 餐前 ) (n = 28) 4 mg 瑞格列奈 3餐前 联合 (4 mg 瑞格列奈 + 8-28单位 NPH胰岛素 )(n = 27) NPH 胰岛素 (8-28 单位 ) + 安慰剂 (n = 28) 周3 6 30 剂量调整期 20 天 剂量维持期 入选期 * 0 实验设计 对于空腹血糖的效果 * Visit 12 9 11 13 15 17 筛查 基值 FPG ( mmol /L) * * * 瑞格列奈 安慰剂 + NPH胰岛素 瑞格列奈 + NPH胰岛素 * p = 0.011 *p = 0.001 *p = 0.001 轻中度肾功能不全时， 瑞格列奈无蓄积作用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯 一可以在 “ 肾功能不全 ” 的 2型糖尿病患者 中安全使用口服药物 Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies 0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.03 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 * 发 生 低 血 糖 的 比 率 (%) 瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较 双胍类药物 q种类 苯乙双胍 二甲双胍 q作用机理 尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换 医学全在线 双胍类药物作用机制 胰 岛 素 分 泌 减 少 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 胰 腺 肝脏 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 双胍类药物的药代动力学 q 摄取 6小时内，从小肠吸收 q 达峰时间为 1 2小时 q 半衰期为 4 8小时 q 从肾脏中清除 二甲双胍减少 2型糖尿病肝糖过度产生 Hother - Nielson,1989 Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989Mc Intyre , 1991 Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995 基础肝糖降低的 % Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews 1998 Fery,1997 Cusi,1996 50 30 20 10 0 10% 15% 20% 30% 二甲双胍增加 2型糖尿病葡萄糖的利用 胰岛素刺激后整体葡萄糖 摄取增加的百分比 Wu,1990 Shepherd 1994 Hother-Nielsen,1989 Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986Mc Intyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991Mc Intyre,1991Marena,1994Nosadini,1987 15% 20% 25% 30% 40%40 30 20 10 0 双胍类药物优点 （二甲双胍） 降糖作用明显，存在剂量 效应关系 最小有效剂量 0.5g ， 最佳剂量 2.0g ， 最大剂量 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于 IGT干预，肥胖、胰岛素明显高 者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞 具有调脂、抗凝作用 双胍类药物副作用 常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注 意 服用苯乙双胍的患者相对多见 医学全在线 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物化学结构 匹格列酮N S HCl. N H3C N .C4H4O4 N S S CH3 NN O O O O O O O O O O CH3 CH3 H3C HO CH3 罗格列酮 曲格列酮 格列酮类的作用机制 (1) 高选择性激活 PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括 PPAR- 、 PPAR- 、 PPAR 。 其中 PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它 是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001 格列酮类的作用机制 格列酮类的作用机制 - 细胞 胰岛素分泌？ 脂肪细胞 噻唑烷 二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取肌肉 血浆 FFA 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和 FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF- 分泌 (?) ? 激活 PPAR 增强胰岛素作用 及使血糖正常的过程 骨骼肌 脂肪细胞 PPAR TZD与胰岛素 前脂肪细胞 肝脏 PPAR 减少肝糖 输出 血糖正常 减少脂质溶解 ，甘油及 NEFA 的利用 甘油三脂与蛋白激酶 C 葡萄糖清 除增加 使 TNF - 诱导的 胰岛素抵抗逆转 增加胰岛素敏 感性及葡萄糖 清除 /脂质贮 存的能力 增加分化 噻唑烷二酮类的作用机理 (2) 促进外周组织胰岛素引起 GLUT1 和 GLUT4介导的葡萄糖摄取 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素 激活的 GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长 GluT1, GluT4的 mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 两者均能被广泛的代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 TZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次 /天 ) 吡格列酮 15 45mg(1-2次 /天） Rosiglitazone package insert