抗心律失常药物的致心律失常作用

抗心律失常药物 的致心律失常作用 北京大学人民医院 张 萍 引言 u 就大多数心律失常而言 ，第一线和首选的治疗 方法仍然是抗心律失常 药物。这些药物能有效 阻断细胞膜上各种离子 通道的通透性而起到抗 心律失常作用。 引言 抗心律失常药物 Vaughan Williams分类法 类别 机制 药 物 阻断 钠 通道（向内） 利多卡因、心律平 阻断 b受体 倍他 乐 克 阻断 钾 通道（向外） 胺碘 酮 阻断 钙 通道（向内） 异搏定 局限性： Vaughan Williams分类方法的资料来源于单细胞微电极记 录、全细胞的电压钳制和膜片钳，较简单的显示了这些药物在正常 组织中如何调节离子通道的传导性的。相对于体内的电生理作用来 说，所能够提供的信息是贫乏的。 u 钠通道阻滞剂 u 钙通道阻滞剂 u 钾通道阻滞剂 引言 CAST试验： 心律失常药物抑制试验 背景： 急性心梗室性心律失常发生率 80%-100%，并增加心梗死亡率。 医生常用药物控制频发室早，希望降低死亡率。 这一作法是否合理需要验证 目的： 通过抗心律失常药物治疗，减少心梗患者室性早搏及死亡率 主持： 美国心肺血液病研究所及 14个中心 方法： 多中心、前瞻性、随机、双盲、对照 预计时间： 10年 引言 CAST试验 影响与评价： （ 1） CAST试验的意外结果震惊中外，是心脏病 学史的里程碑，也是心律失常药物治疗领域 安全性研究最重要的事件之一。 （ 2）药物增加死亡率的机制至今不清，可能与 负性肌力、致命性心律失常有关 （ 3）美国 FDA规定： I类药物不能用于心梗后无 症状的室性心律失常患者，仅限于治疗威胁 生命的恶性室性心律失常 抗心律失常药物 的致心律失常作用 引言 n 不论是传统的还是新型的 AADs， 均有不同程度的致心律失常作用， 其发生率与检测方法和药物特性有 关，如采用动态心电图或心电生理 检查方法检测的 AADs致心律失常 发生率分别为 10% 和 20% ，而不同 种类的 AADs致心律失常发生率可 从 6%37% 不等。 抗心律失常药物致心律失常作用 机 制 机制 一、 类 AADs致心律失常作用的机制 按药物与通道结合解离速度分为 n 快动力型 (IB类 ) n 中间动力型 (IA类 ) n 慢动力型 (IC类 ) 慢动力学药物为三类中作用最强的药物。 药物理化特性，如带电量，药物亲水或疏水性也影响药物与 Na+结合位点的亲和性。 心脏钠通道阻滞 n 动作电位除极速率减慢，兴奋性和传 导性降低 易发生折返 n 因通道从失活态恢复延迟，复极后不 应期延长，使有效不应期 (ERP)长于 APD，由此增宽了可激动间隙，易发生 大折返激动 折返不易终止 机制 n 折返 三要素： n 有两条径路 n 一条发生缓慢传导 n 另一条有单向阻滞 机制 环形折返环路 折返波 波锋 波尾 可激动间隙 （环长 -波长） 碰撞 1）有效终止 碰撞追尾 2）心动过速重整 仅发生碰撞 3）心动过速不终止、不重整 刺激未进入可激动间隙 追尾 机制 机制 一、 类 AADs致心律失常作用的机制 n 大多数心肌梗死后，就是由于心肌 梗死疤痕周围的心肌，传导各向异 质性大，传导速度快慢不一，容易 发生折返 n 应用 IC类药物后，传导更加延缓 机制 一、 类 AADs致心律失常作用的机制 n 类 AADs 使 “可激动间隙 ”增大，使 头部激动难以进入尾部组织的有效 不应期内，使原来不持续性室速成 为难以终止的 “无 休止性室速 ”，加 重和诱发心肌缺血和心力衰竭。 环形折返环路 折返波 波锋 波尾 S1刺激 机制 一、 类 AADs致心律失常作用的机制 n 房扑通常也是由心房内的大折返形成。一 般情况下，由于房室结隐匿性传导，以 2:1或更高比例下传至心室，心室率相对 较慢（ 150bpm左右） n 使用 类 AADs后，折返环传导速度减慢， 心房率下，此时房室结隐匿性传导减少， 出现房室 1:1下传，故心室率反而较用药 前更快。 机制 n 类 AADs提高心肌起搏阈值和除颤阈值 n 阻滞钠通道后， 0相除极速度和幅度降低 ，心肌细胞之间传导速度 减慢，起搏器的电脉冲可能落入前一次心肌除极的相对不应期，导 致心肌细胞在较低的膜电位水平除极，传导速度进一步下降，直至 电扩布失败，即为夺获失败。 n 类 AADs具有的心肌细胞膜麻醉效应，也使心肌细胞的 膜电位、膜 反应性降低而阈电位水平升高 ，导致失夺获。 二、 类 AADs致心律失常 作用的机制 机制 钾通道有很多种 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 n 选择性快速激活延迟整流（ Ikr）钾 通道阻滞剂： D-索他洛尔、伊布利特、多非利特 n 非选择性钾通道阻滞剂： 胺碘酮等 均可明显延长复极时间，在心电图 上表现为 QT间期延长。 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 n 选择性快速激活延迟整流（ Ikr）钾 通道阻滞剂： D-索他洛尔、伊布利特、多非利特 n 非选择性钾通道阻滞剂： 胺碘酮等 均可明显延长复极时间，在心电图 上表现为 QT间期延长。 与致心律失常密切 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 药物作用呈通道状态依赖： n 药物在通道开放、失活态与通道结合，在静息态解离。 n Ikr阻滞剂具使用依赖，心动过速时药物抑制 Ikr电流强，起 抗心律失常作用。 n 心动过缓时 APD延长，药物与 Ikr通道结合增加，促心律失 常。 n 应用 Ikr阻滞剂复律时出现窦律过缓，增加 TdP的危险性。 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 Ikr阻滞剂与 HERG通道亲和力大 1. HERG编码通道的 亚单位，其 S6跨膜 段上无脯氨酸，药物容易进入通道孔道 2. S6上还有二个与药物高亲和力的芳香基 (Tyr-652、 phe-656) 3. Ikr钾通道上还有一个辅助亚单位 MiRP1(KCNE2编码 )，它也增加药物的敏 感性。 HERG通道亚单位 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 Ikr阻滞剂使跨膜复极离散加大： n 各层心肌细胞的外向电流通道的表达不同： M细胞以 Ikr为主， Iks分布较少 n Ikr阻滞剂主要延长中层心肌 APD，使 TDR加大，构成折 返激动，形成促心律失常。 机制 二、 类 AADs致心律失常作用的机制 APD 延长，诱发 EAD的触发活性： APD延长， ICa-L和 Ina晚 或 Na+/Ca2+ 交换加大，生成 EAD， EAD电位达到阈 电位值，就能触发室早或室速。 机制 三、 类 AADs致心律失常作用机制 类 AADs即 受体阻滞剂， 常用的如普萘洛尔、美托洛尔等 主要通过降低心肌的自律性，减慢窦性心律，延缓 心房和房室结的传导，延长房室结功能不应期，作为 快速性心律失常治疗的基础用药。 机制 n 类 AADs即钙通道阻滞剂，如维拉帕米等 n 减少钙离子内流，延长房室结的有效不应 期，减慢传导。 三、 类 AADs致心律失常作用机制 机制 n 、 类 AADs都有负性变时性及负性变 传导性作用，故能引起窦性停搏、窦房 阻滞、房室阻滞或希浦系统 ,严重时可 使心脏停搏。 抗心律失常药物致心律失常作用 影响因素 影响因素 药物作用通道状态依赖： n 钠通道阻滞剂主要在开放态、失活态与通道结合亲和力大 ，静息态解离。 n 处于失活态的通道，允许有更多的药物与通道相结合，药 物过多在通道积聚，导致毒性表现。 n 药物与通道结合呈剂量、频率依赖，心动过速缩短舒张间 期，静息态药物解离减少，增加毒性反应 。 影响因素 细胞外离子浓度 n 细胞外 Na+： 拮抗 Na+阻滞剂与通道的结合 细胞外 Na+：加强 Na+阻滞剂与通道的结合 静注 NaHCO3可缓解 Na+阻滞剂毒性反应 n 细胞外 Ca2+： 抵消部分 INa+降低。 n 细胞外 K+ ：使膜电位部分去极化，形成钠通道失活 态，增加药物亲和力，具促心律失常倾向 PH值改变 明显地影响药物作用， PH改变药物的带电量， 导致药物与通道结合和解离变化，酸中毒降低 INa ，增加药物在膜积聚或增加药物阻滞作用。 影响因素 影响因素 缺血、肥厚、衰竭心肌 n 发生电重构，膜电位下降加强钠阻滞剂作用，对 Na+ 阻滞剂敏感，易诱发促心律失常。 n 急性心肌缺血、梗死，酸中毒、高血钾、交感激活 ，导致静息膜电位下降、修饰通道，都增加了心肌 对 类药物促心律失常的易感性。 影响因素 药物代谢和药物相互作用 n 影响药物血浓度 n 普罗帕酮经 CYP2D6酶代谢， CYP2D6活性缺失 (弱代谢 型 )，普罗帕酮血浓度升高，导致心动过缓、传导阻 滞，增加室早、无休止室速。 n CYP2D6活性可被三环类或其他抗抑郁药物抑制。 影响因素 QT间期延长 n 女 性：比男性长， TdP发生率比男性高 1倍多。 n 低 血 钾：降低钾电导，降低 Ikr，导致 APD延长 n 心动过缓： TdP的易感因素，复律后出现长间歇， 有促心律失常倾向。 n 器质性心脏病：是 QT延长和促心律失常的高危因素， 因为心室肥大、心衰都可发生通道重构， 造成 APD延长，复极离散加大。 n 其他药物 n 先 天 性 抗心律失常药物致心律失常作用 临床表现 临床表现 n 类： n A ：奎尼丁兼具 Ikr阻滞，可诱发 TdP n C ：阻滞钠通道作用最强， n 减慢房扑率，增加房室结传导，表现 1:1传导。 n 减慢室内传导，诱发折返激动，形成无休止性室 速，或使非持续室速转成持续性室速，恶化成室 颤。 临床表现 n 类： n QT间期延长，诱发 TdP， TdP发生率有与 QT延长 呈正比 (索他洛尔、依布利特 ) n 有 QT延长并不能预示 TdP(胺碘酮 ) n TdP可恶化成室颤。 临床表现 n 洋地黄过量心律失常表现，现已少见，但洋地 黄引起心律失常也有特征性，表