抗癌药物消化道反应的防治

抗癌药物消化道反应的防治 恶心 /呕吐的处理 腹泻的处理 抗癌药物所致恶心 /呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心 /呕吐防治的基石 HT3受 体 拮 抗 剂 提高 5-HT3受体拮抗剂的疗效 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant 皮质类固醇激素 特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南 抗癌药物所致恶心 /呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心 /呕吐防治的基石 HT3受 体 拮 抗 剂 提高 5-HT3受体拮抗剂的疗效 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant 皮质类固醇激素 特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南 症状 严重程度（评分） 呕吐 1（ 168） 恶心 2（ 156） 脱发 3（ 108） 顾虑将要进行的化疗 4（ 96） 在门诊接受治疗 5（ 54） 不得不接受注射 6（ 53） 呼吸短促 7（ 49） 持续疲劳 8（ 47） 失眠 9（ 40） 影响家庭 /伴侣 10（ 39） 影响工作 /家务 11（ 34） 焦虑 /紧张 12（ 29） 抑郁 13（ 26） 体重下降 13（ 26） 癌症患者对化、放疗 的担忧 恶心，呕吐 最令癌症患者恐惧的经历 全世界每年至少有 28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！ 呕吐所产生的危害 病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案 家属 增加家属的心理负担 加重经济负担 增加护理工作量 静脉化疗药物致吐性强弱的分类 高致吐性： 90% 顺铂 50mg/m2， Mechlorethamine， 链氮 霉素，环磷酰胺 (1.5g/m2)， 卡氮芥 250mg/ m2 ， 氮烯咪胺， AC 中致吐性： 30%- 90% 顺铂 1g/m2， 环 磷酰胺 250mg/ m2 ,卡氮芥 90% 甲基苄肼，六甲嘧胺 中致吐性： 30%- 90% 环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑 胺，去甲长春花碱，格列为 低致吐性： 10%-30% 希罗达，氟达拉宾 很低致吐性： 1500mg/m2 ， 或 dacarbazine 667例可评价病例 止吐方案 : Palonosetron: 0.25 mg, IV, Palonosetron: 0.75 mg, IV, Ondansetron: 32mg, IV 67 的患者预防性应用皮质类固醇 结果：对呕吐的完全控制率（） Palonosetron (n=223) Ondansetron (n= 221) 急性呕吐的 CR率 (024hr) Palonosetron (%) 59.2 57.0 P+DXM (%) 64.7 55.8 迟发 性呕吐的 CR率 (24120hr) Palonosetron (%) 45.3 38.9 P+DXM(%) 42.0 28.6 结论： palonosetron对高剂量顺铂所致急性恶心 /呕吐的完 全控制率与 Ondansetron相似 , 对迟发性恶心 /呕吐的完全控 制率梢好于 Ondansetron P25 mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(250 mg/m2) 止吐方案随机分三组 : Palonosetron 0.25mg Palonosetron 0.25mg Ondansetron 32mg 不使用皮质类固醇药物 受试患者主要为女性（ 77）和白人（ 65） 首次化疗病例占总病例的 54 Grella. R, et al. Ann Oncol. 2003 Oct;14(10):1570-7. 结果：对呕吐的完全控制率 Palonosetron 0.25mg (n=189) Palonosetron 0.75mg (n=189) Ondansetron 32mg (n=185) P CR% (024hr) 81.0 73.5 68.6 8mg 迟发性呕吐 :控制率 45左右 地塞米松 8mg, p.o., bid. 副作用 : 体液潴留 , 情绪改变 , 失眠 , 胃溃疡 , 血糖升高 Aprepitant-NK1（物质）受体拮抗剂 P物质 : P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里 P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与 5-HT共同存在于嗜铬细胞 P物质参与了致吐过程。 P物质通过 NK1受体发挥作用 Aprepitant: 为 NK1（ P物质）受体的拮抗剂，阻断 P物质的结合位点 与 5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和 迟发性呕吐的疗效 不单独应用 用法 :化疗前 125mg 口服 化疗后 80mg, 口服 , 连用 2天 Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂 引起的恶心 /呕吐 2个随机试验证实常规的止吐方案联合 Aprepitant增加对高剂量顺铂所致 急性和迟发性呕吐的控制 高剂量顺铂 70mg/m2,90% 以上的患者同时联合 ADM和 CTX为主的其它化疗 药物 随机接受以下的止吐方案： A组 (n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1, （对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B组 (n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 （ Aprepitant组） 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 结果：对顺铂引起的恶心 /呕吐的完全控制率 结论 : 加用 Aprepitant后明显提高对顺铂引起的 急性和迟发性呕吐 控制率 （分别提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 Ondansetron +dexamison (n=516) Ondansetron +dexamison+ Aprepitant(n=522) 急性呕吐 49% 71% 迟发性呕吐 32% 67% 5天内的总 CR率 46% 61% 抗癌药物所致恶心 /呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心 /呕吐防治的基石 HT3受 体 拮 抗 剂 提高 5-HT3受体拮抗剂的疗效 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant 皮质类固醇激素 特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南 迟发性呕吐处理的几点共识 高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少 3天 第一代 5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效 第二代受体拮抗剂 palonosetron对中致吐性化疗药物引 起的迟发性呕吐有效 地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效 , 完全控制率 45%左右 地塞米松 +5-HT3受体拮抗剂 单一 5-HT3受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼 +地塞米松 地塞米松单药 Aprepitant+地塞米松提高疗效 ,完全控制率 在具体情况下可采用地塞米松 +胃复安或苯海拉明 15-60% 前驱性呕吐的发生率 关键在于预防 预期性呕吐的预防 各类止吐药疗效均不理想 关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐 的发生 行为干预疗法： 放松 /系统脱敏疗法 催眠 /诱导联想 音乐 针灸 抗焦虑和镇静 Alprazolam（ 阿普唑仑）： 0.5-2 mg 口服， tid ， 从治疗前一天晚 上开始 Lorazepam（ 氯普唑仑）： 0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当 天早上 突破性呕吐的治疗 预防比治疗更重要 根据病人的需要给予解救治疗 与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗 前已用 5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安海拉明、氟派 定醇、地塞米松和氯普唑仑等 一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合 强调按预期的时点给药，而不是按需（ P.R.N） 给药 下一周期化疗前应重新调整止吐方案 DDP连续多天化疗 顺铂连续 5天化疗的止吐推荐方案： 5-HT3受体拮抗剂： d1-5 地塞米松： 20mg,静脉 /顿服， d1-5 8mg, 口服，每日 2次， d6,7 4mg,口服，每日 2次， d8 5-HT3受体拮抗剂 +地塞米松的疗效优于大剂量胃复安 +地 塞米松以及 5-HT3受体拮抗剂单药 抗癌药物所致恶心 /呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心 /呕吐防治的基石 HT3受 体 拮 抗 剂 提高 5-HT3受体拮抗剂的疗效 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant 皮质类固醇激素 特殊类型恶心呕吐的处理 迟发性呕吐处理的几点共识 预期性呕吐的处理 突破性呕吐的处理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南 高致吐性化疗药物的致吐方案 2006年 NCCN推荐三药联合方案 急性呕吐： Aprepitant: 125mg,口服， d1, 5-HT3受体拮抗剂 恩丹西酮；格拉司琼；托匹司琼； Dolasetron； 1 Palonosetron 地塞米松 : 12 mg, 口服 or IV， d 1 20mg, 口服 or IV, d1（ 如未用 Aprepitant） Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d 1 迟发性呕吐 Aprepitant 80 mg, 口服， d2-3 地塞米松 : 8 mg ,口服 or IV ， d 2-4 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下， q4 orq6h,d2-4 中致吐性化疗药物的止吐方案 2006年，指南： 急性呕吐： 二联或三联方案： 5-HT3受体拮抗剂 +地塞米松 或： Aprepitant（ 选择性病人） +5-HT3受体拮抗剂 +地塞米松 迟发性呕吐： 可视情况选择下列方案 Aprepitant 80 mg PO d 2- 3 Dexamethasone 8 mg PO or IV ， d2-4 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or舌下含服， q 4-6 h 地塞米松 8mg, po/iv,qd, 或 4mg, po/iv, bid (首选） 5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉 胃复安 0.5mg/kg, po/iv ,q6h, 或 20mg, qid 苯海拉明 25-50mg, po/iv, q4-6h 低致吐性化疗的止吐方案 推荐以地塞米松或胃复安为主的方案： 地塞米松 12 mg /日， PO or IV 甲派氯丙嗪 10 mg， PO or IV， q4 - 6 h 胃复安 20-40 mg， PO， q 4-6 h;或 1-2mg/kg， IV， q 3- 4 h 苯海拉明 25-50 mg ， PO or IV， q 4 - 6 h Lorazepam, 0.5-2 mg， PO or IV， q 4- 6 h 很低致吐性化疗的止吐方案 一般不推荐预防止吐药物 如化疗后出现恶心 /呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃 主的止吐方案 几个重要的原则 目标是预防恶心 /呕吐，止吐药应在化疗前给予 对中高致吐性化疗药物引起的恶心 /呕吐可持续至治疗后 4天内，这一时期内均给 予止吐关注。 止吐药给药途径：口服，静脉、经肛门、肌注 口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全 采用最大生物学效应的最小剂量 根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案 要考虑到有无其它引起恶心 /呕吐的情况： 肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血 症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因 素如焦虑和预期性恶心 /呕吐 重视止吐药物的副作用 5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕 吐的控制吗 ? Roila, et al. N Eng J Med,1995 迟发 性呕吐的 发 生率 (%) DEX alone 46(n=134) DEX+ granisetron 49(n=130) granisetron 66(n=134) Tsukada, et al. Eur J Cancer, 2001 Dex alone 26(n=70) Dex + ondansetron 25 (n=71) Latreille, et al. J. C. O, 1998 Dex alone 64(n=216) Dex + ondansetron 63 (n=219) 多中心、随机双盲临床试验比较安慰剂、昂丹司琼以 及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致的迟发性呕吐 高剂量 DDP70mg/m2 ， n=640例 急性 呕吐 控制方案 昂丹司琼 8mg, iv 地塞米松 20mg, iv,d1 迟发性呕吐控制方案 , 随机分为 4组 ; A组 :安慰剂 PO, Bid B组 : 昂丹司琼 8mg, PO, Bid , d2-6 C组 : 昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2-6 安慰剂 d2-6 D组 : 昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2,3 地塞米松 4mg, PO, Bid , d2-6 结果 安慰 剂 N=125 昂丹司 琼 N=214 昂丹司 琼 +地塞米松 n=66 迟发 性呕 吐完全控 制率 27% 27% 45% 结论： 大剂量顺铂治疗迟发性呕吐的发生率 78% 昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效 昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于 昂丹司琼单药 J Clin Oncol. 1997 Jun;15(6):2467-73. 预防顺铂所致的迟发性呕吐 : 格拉司琼 +地塞米松 VS 地塞米松 (随机、双盲、安慰剂对照 ) N=619例 ;高剂量 DDP（ 69mg/m2) 预防急性呕吐方案：格拉司琼 +地塞米松 迟发性呕吐，随机分为 A组 : 格拉司琼： 1mg,PO, Bid 地塞米松： 8 mg, PO, Bid B组 : 安慰剂： 8 mg, PO, Bid 地塞米松： 8 mg, PO, Bid 结果：迟发性恶心 /呕吐的完全控制率 A和 B组分别为 52.1% 和 54.5% 结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不优 于地塞米松单药 Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):661-6. 二 抗癌药物所致腹泻的处理 化疗药物所致腹泻的一般处理原则 J.C.O 1998,16:3169-3178 目前无统一的处理标准 推荐的处理步骤和原则 治疗前评估 腹泻次数 ,严重程度 , 有无脱水 , 发热 , 伴随用药和食物 非药物处理 : 停用容易引起腹泻的食物和药物 奶制品 辛辣食品 饮酒 含咖啡因的食物 高纤维素 和高脂肪食物 通便药 促胃肠动力药 : 胃复安 , 西沙比利 口服补液 化疗药物所致腹泻的一般处理原则 J.C.O 1998,16:3169-3178 针对腹泻的特异性治 轻中度腹泻 标准易蒙停治疗 : 首剂 4mg, 以后 2mg, q4h, 或每次不成形便后 观察 8-12小时 ,如腹泻未控制 , 可改用高剂量易蒙停 . 高剂量易蒙停 :首剂 4mg, 以后 2mg, q2h, 用药时间不超过 48小时 重度腹泻 奥曲肽 : 100-150 ug, 皮下注射 , Q8h 静脉补液 抗菌素适应症 CPT-11所致的迟发性腹泻 CPT-11引起的腹泻 急性腹泻 : 用药后 24小时内出现 为胆碱能综合症的表现 往往还伴有流泪 , 多汗 ,唾液分泌增加 ,视物 模糊 ,腹痛 用阿托品处理有效 迟发性腹泻 :用药 24小时后出现 水样便 中位发生时间为用药后第 5天 ,持续 5-7天 每 3周 350mg/m2, 腹泻发生率 80-90%, 度占 39% 剂量限制性毒性 CPT-11所致迟发性腹泻的机理 CPT-11引起腹泻的主要机理 活性代谢产物 SN-38 对小肠局部的损伤 小肠过度分泌和渗出 CPT-11通过两种途径在肠道转化为 SN-38 CPT-11 30%以原药形式从胆道排泄 , 在小肠上皮细胞的 CE作用下转化为有活性的 SN-38 CPT-11原药在肝脏经 CE转化为 SN-38 SN-38 在肝脏经 UDP-GT系统解毒代谢为无活性的 SN-38G SN-38G经胆道分泌入小肠 , 部分经粪便排泄 ,部分在 肠道细菌分泌的 B-葡萄糖醛酸 酶 的作用下又转化为 SN-38 SN-38对小肠的局部作用 局部血管扩张 小肠急性炎性反应 上皮细胞空泡变性 : 回吸收功能 杯状细胞肥大 : 黏液分泌增加 肠道局部 COX2 和 PGE2浓度增加 CE: 羧酸酯酶 CPT-11所致迟发性腹泻的治疗和预防 按严重腹泻对待 高剂量易蒙停 首剂 4mg, 以后 2mg, q2h, 末次腹泻后再服 6次 , 但用药 时间不超过 48小时 如易蒙停失败 ,推荐奥曲肽 100-150 ug, 皮下注射 , Q8h 注意水电平衡 伴发热或严重中性粒细胞减少时 ,抗菌素的应用 CPT-11所致迟发性腹泻防治的研究进展 抑制 B-葡萄糖醛酸酶 :Hangeshashin-to, TJ-14 抗菌治疗 调节肠道 PH值 COX2抑制剂 Thalidomide 谷氨