神经病理性疼痛的诊断和治疗进展

神经病理性疼痛的诊断和治疗进 展 中国医学科学院中国协和医科大学 北京协和医院麻醉科 罗爱伦 概 念 神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联 的一组共同表现的症状。 包括糖尿病 （ Diabetic neuropathy , DN） 、 甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以 及格 -巴二氏综合征 （ Guiillain-Barre syndrome,GBS）、 带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN） 、 进行性神经 病性肌萎缩 （ Charcot-Marie-Tooth , CMT） 病、复合性局部疼痛综合征 型 （ Complex region pain syndrome- ,CRPS- ） 和缺血性 神经病变等。 神经病理性疼痛一直是 困扰医学界的难 题 :发病机理不清楚 ,阿片类药物治疗效果 不佳 ,患者非常痛苦。 近年来随着分子生物学和电生理技术的 发展，人们逐渐窥视神经病理性疼痛的 机理 ,为治疗提供思路和方法。 非阿片类药物 （抗癫痫、抗抑郁等） 的 应用为病人带来福音。 最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种 治疗方法、熟悉药物剂量的滴定方法。 给予病人充足的信心和理解。 病人接受合适治疗后，大多数病人疼痛 减轻和生活质量明显提高。 诊 断 诊断相对简单，通过病史和物理检查一 般可以作出诊断 。 要求病人仔细描述所经历的疼痛，运用 描述符号而不要单纯询问病人 “从 1到 10 的刻度，请说出疼痛的程度 ”。 病人描述疼痛通常使用的语言比如电击 样、压榨样、深部疼痛、刺痛、碎玻璃 样、抽筋样和痉挛痛等。 诊 断 神经病理性疼痛量表 （ Neuropathic pain scale,NPS） 包括 10项疼痛描述符号（剧 烈、尖锐、灼热、钝样、寒冷、敏感、 不舒服、瘙痒、深部和体表），是精确 有效的评估工具 。 NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的 工具，还可以用来评价治疗效果。 定量感觉测量 （ Quantitative sensory testing， QST） ： 通过对冷和冷 /痛以及 热和热 /痛的域值检测评估 C纤维的功能 。 诊 断 异常性疼痛 (allodynia)和痛觉过敏 (Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人 进行物理检查所见的两项重要症状 。 总和 (Summation)和感觉后效应 (After sensation)： 开始时病人可能不能感觉 到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次 后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为 总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留 几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后 。 诊 断 根据病史和物理检查。 NPS的疼痛性质。 感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效 应。 QST评估 C纤维功能。 即可诊断。 神经病理性疼痛机制 患周围神经系统 （ Peripheral nervous system， PNS） 疾病时，多种病理生理 过程都可产生和维持疼痛症状。 从概念上讲没有一种机制是疾病特异性 的，每种疾病可能存在与之相关的几种 典型机制。 一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的 多个层面 （包括周围神经、中枢神经和 自主神经） 在产生和维持疼痛方面都发 挥重要作用 。 神经病理性疼痛机制 原发性神经病理性疼痛机制假说 ：疼痛产生于 损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的 异位冲动： Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常、 感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。 神经损伤部位 (比如神经瘤、神经压迫带） 和背跟神经节（ DRG） 膜上钠通道密度增加 和分布改变 重塑轴突电生理特性 自主和异 位放电增加 异常传入冲动影响中枢，导致感 觉异常、感觉迟钝和疼痛。 神经病理性疼痛机制 分子生物学研究显示神经病理性疼痛大 鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位 mRNA 的改变 。 经伤害性受体的传入冲动增加触发和维 持 “中枢敏化 ”； C纤维持续放电产生烧灼 疼痛； A和 A 纤维间歇性自主爆发产生 撕裂样感觉异常、感觉迟钝 另外也有人认为 灶性神经炎症 是产生神 经病理性疼痛的重要原因。 神经病理性疼痛的病理生理 包括原发和继发 痛觉过敏、外周和中枢敏化和 上扬现象（ wind-up） ， 在此过程中神经递质 起关键性作用。 AMPA（ ionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5- methylisoxazole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能 亚单位）和神经激肽引起细胞去极化消除镁离 子的阻滞作用，引起 NMDA(N-methyl-D- aspartate (NMDA)-type glutamate receptors) 受体上钙离子释放，从而起动 NMDA受体引起 神经细胞钙离子内流入细胞。 神经病理性疼痛的病理生理 钙离子作为第二信使启动蛋白激酶 C活化 、原癌基因（ c-fos， c-jun） 表达和产生 NO 因此 NMDA受体的活化增加了伤害感受 系统的兴奋性。 应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的 原理是基于观察到的癫痫和神经病理性 疼痛模型相似的病理生理过程。 药 物 治 疗 异位放电和灶性神经炎症 是产生神经病 理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也 集中于尽力纠正这些异常情况 。 包括通过钠通道拮抗剂包括膜稳定药物 比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等、 非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁、通 过抑制脊髓神经递质和其他局部药物等 。 大多数治疗神经病理性疼痛的药物是 辅助性镇 痛药 :抗癫痫、抗抑郁等药物 。 2002年 5月， Pfizer公司的加巴喷丁（ gabapentin， Neurontin）获美国 FDA许可用于 疱疹后神经痛（ PHN）的治疗。 FDA目前仍未批准其他辅助性药物 （包括阿米 替林和加巴喷丁） 可用于疼痛治疗，但是目前 临床已广为应用。 抗癫痫药物 （ antiepileptic drugs， AEDs） 和 抗抑郁药物（ antidepressants） 已成为治疗神 经病理性疼痛的主要药物。 抗 癫 痫 药 物 最近十几年抗癫痫药物 (AEDs) 用来治疗 非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病 等 分为 钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗 癫痫药物 抗 癫 痫 药 物作用机制 作用机制各不相同： 1.通过 阻滞钠通道 发挥作用 。 2.也有通过 非钠通道机制发挥作用 :作用于敏 感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释 放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作 用、增加中枢 GABA递质 。 抗 癫 痫 药 物 -钠通道阻滞性抗 癫痫药物 卡马西平 （ carbamazepine） 是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被 FDA批 准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。 研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有 效，开始 100mg， 2次 /日；第二日后每隔一日 增加 100 200mg， 直到疼痛缓解，维持量 剂 量 400-800mg/day ， 分次服用；最高量不超过 1200mg/day。 卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功 能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫 血，需要不断监测血常规 。 拉莫三秦 （ lamotrigine） 通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围 神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性 递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。 300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三 叉神经痛 效果明确。 有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神 经病变、中枢性疼痛、 HIV-相关神经病 变有效果 。 拉莫三秦的 缺点 是出疹的发生率相对较 高和药物之间的相互作用。 苯妥英钠 （ phenytoin） 剂量 200-300mg/day。 缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互 作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导 作用的影响。 现在已很少使用 。 托吡酯 （ Topiramate） 1996年开始用于癫痫的治疗； 通过阻滞 电压依赖钠通道、增加 GABAA受体部位 的 GABA浓度、激动谷氨酸受体的 kainate亚型减少神经原活动。 托吡酯的 缺点 镇静发生率较高、精神运 动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结 石、药物之间的相互作用 。 抗 癫 痫 药 物 -非阻滞钠通道的抗 癫痫药物 包括： 加巴喷丁 （ gabapentin） 丙戊酸 （ valproic acid） 加巴喷丁 FDA于 1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫 的辅助药物，其后发现在神经病理性疼 痛的治疗中效果明确。 加巴喷丁是新 AEDs药物，目前已成为治 疗神经病理性疼痛的一线药物。 加巴喷丁 -药物特点 加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同 GABA结构相似具有环己烷环；口服后在 小肠通过弥散和易化运输方式吸收。 经肠道吸收存在 饱和转运机制 ： 在肠道 结合一种目前仍未被识别的受体进行易 化转运。这种载体的依赖性转运有饱和 性，故其生物利用度依药物剂量不同而 变化。加巴喷丁 300mg生物利用度为 60%，而 600mg仅 40%， 1600mg、 3次 / 日降至 35%。 加巴喷丁 的分布容积为 0.6-0.8L/kg， 消 除半衰期在 4.8-8.7h之间。 口服单剂量加巴喷丁 300mg,经 3-3.2h加 巴喷丁的血浆峰浓度（ Cmax） 为 2.7- 2.99mg/L。 脑脊液（ CSF） 浓度是血浆浓 度的 20%，脑组织浓度为血浆的 80% 。 加巴喷丁 不经肝、肾代谢，经尿以原形 排出 ，故 不会诱导或抑制肝脏微粒体酶 。 加巴喷丁 -作用机制 目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清 楚，可能存在多种作用途径。 加巴喷丁的 抗异常疼痛作用机制 包括： 1.对 GABA介导传入通路的抑制 （这样减少 了兴奋性传入信号） 引起中枢神经系统 作用 （有效作用在脊髓和大脑水平） :通 过增加神经末梢释放 GABA、 增加谷氨酸 脱梭酶活性、或降低 GABA的降解，发挥 GABA能作用 。 2. NMDA受体拮抗作用 :对 NMDA受体的拮 抗作用已有证据支持 。 3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外 周神经的抑制作用 : 2结合亚单位是电 压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑 皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；研 究显示加巴喷丁结合 2产生镇痛作用。 加巴喷丁 -临床研究 大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对 治疗 DN神经痛、 PHN、 三叉神经痛和 CRPS- 等效果明确。 下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双 盲、对照的研究。 Wiffen P.在一项多中心、随机、双盲、对照的 研究中，共有 165例糖尿病人（已经历 1-5年糖 尿病外周神经病变性疼痛），其中加巴喷丁组 84例和对照组（安慰剂） 81例病人。 加巴喷丁 3600mg/日 ， 病人可较好耐受；其中 加巴喷丁组 67%病人药物用量达到 3600mg/day 。 疼痛评分 (11分 Likert评分 )：加巴喷丁组从 6.4下 降到 3.9；对照组 6.5下降到 5.1 (P0.0001)。 Rowbotham在一项历时 8周的多中心、 随机、双盲试验中对 229例带状疱疹后神 经痛病人进行治疗。 结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经 痛有效： 加巴喷丁最大量达 3600mg/day， 疼痛评 分 (11分 Likert评分 )明显下降：加巴喷丁 组从 6.3下降到 4.2） ， 而对照组 6.5到 6.0 （ P0.001） ；睡眠质量和生活质量也 明显提高 (P0.001)。 加巴喷丁 -小结 开始剂量 300mg （ 老人 100mg） 1次 /日；第二天 600mg， 2次 /日；第三天 900mg， 3次 /日；睡觉前 服用。 如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一 般 900-1200效果明显； 达到 1800 - 3600 mg/d,病 人可以较好耐受 ， 但已有报道 4200 mg的剂量。 加巴喷丁常见副作用嗜睡（ 15.2%)、眩晕 (10.9%) 、无力 (6.0%),最严重是惊厥 (0.9%)。 与传统的 AEDs药物（ 象卡马西平、苯妥英钠和丙 戊酸） 比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物， 比如 无器官毒性和无药物的相互作用 加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率 较低以及多项安慰剂 -对照研究显示治疗效果明确 。 丙戊酸 （ valproic acid） 和双丙戊酸钠 （ divalproex） 结构与其他抗癫痫药物不同 。 丙戊酸增加 GABA能的传递、增加脑内 GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平 。 20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸 1200mg/day ，结果 9例病人疼痛缓解。 镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、 抑制血小板聚集和药物间相互作用 副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸 在慢性疼痛治疗中的应用 。 抗 癫 痫 药 物之间的效果考虑 卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物 ,但是对 糖尿病神经病变效果较差。 加巴喷丁对治疗 DN神经痛和 PHN效果尤其明 显。 拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛、 HIV 神经 病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效。 另外与其他抗癫 痫 药比较，加巴喷丁副作用 小。 抗癫 痫 药之间的疗效还需要进一步的临床研 究。 抗 抑 郁 药 物 分为： 1.三环类抗抑郁药（ cyclic antidepressants， TCAs） 包括丙米嗪 （ imipramine）、 阿米替林（ amitriptyline） 2.选择性 血清素 重吸收抑制药（ selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs） 比如 去甲丙咪嗪 (desipramine) 3.选择性去甲肾上腺素重吸收抑制 药（ SNRI） 比如 氟 西汀 (fluoxetine) 4.最近发现的 文拉法辛 (venlafaxine hydrochloride)（ 抑制去甲肾上腺素和 5-羟色胺重吸收） 三环类抗抑郁药（ cyclic antidepressants ， TCAs） 包括丙米嗪 （ imipramine）、 阿米替林（ amitriptyline） 。 作用机制：阻止去甲肾上腺素、 5-羟色 胺重吸收和钠通道阻滞作用等。 阿米替林开始剂量 10-25mg， 以后每周增加 10 -25mg， 多数病人 30-100mg/day可以减轻疼痛 。 三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用 （口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、 镇静 、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞 ， 现已很少使用 选择性 血清素和去甲肾上腺素 重吸收抑制 药 去甲丙咪嗪 (desipramine) （选择性去甲 肾上腺素重吸收抑制剂） 和 氟西汀 (fluoxetine) （选择性 5-羟色胺重吸收抑 制剂） . 目前仅局限于动物实验， 对治疗神经病 理性疼痛的临床经验并不多 。 大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪 ，结果产生了周围性抗疼痛过敏作用， 而氟西汀则无此作用。 其他研究也显示 可以将去甲丙咪嗪制作 为乳霜剂发挥外周抗伤害作用；使药物 在感觉神经末梢达到更有效的浓度，减 少全身副作用。 文拉法辛 (venlafaxine hydrochloride) 新型抗抑郁药物，抑制去甲肾上腺素和 5 -羟色胺重吸收，与老的抗抑郁药物比较 ，文拉法辛的 抗胆碱能副作用更小 。 Lang在大鼠神经病理性疼痛模型 (CCI)的 研究中发现文拉法辛可缓解温度性痛觉 过敏 ，并且 对 大鼠 无镇静作用。 目前人体研究资料较少，一些病历报告 显示在一些病人有效 。 抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的 效果考虑 Morello在糖尿病周围神经病变疼痛的研究中比 较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果。 采用前展性、随机、双盲、交叉研究，交叉前 病人经过 1周的洗出阶段，病人接受加巴喷丁 900mg/day到 1800mg/day，或者阿米替林 25mg/day到 75mg/day， 经 6周时间治疗 。 结果加巴喷丁组 21例病人中 11例病人（ 52%） 和阿米替林组 21例病人中 14例（ 67%）病人疼 痛缓解中等程度以上。两组间疼痛缓解、平均 疼痛评分显示无统计学差异。 目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗 抑郁药物（比如阿米替林）效果相当。 但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作 用方面更小，因此应用更安全。 抗 癫 痫 和抗 抑 郁 药 物之间的 临床效 果比较还需要进一步的临床研究。 局麻药和抗心律失常药 目前口服药物只有美西律。 利多卡因和其他局麻药物 （包括丁哌卡 因、布比卡因） 无口服制剂，因此其应 用受到限制 。 美西律 (Mexiletine) 口服局麻药物，结构同利多卡因相似， 也属于 IB类抗心律失常药物 目前用来治疗多种神经病理性疼痛 ： 糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美 西律 450-750mg/day， 结果产生中等程 度的镇痛作用 。 在另一项随机、双盲、安慰剂 -对照交叉 研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿 病神经病变，结果病人的疼痛、感觉异 常、感觉迟钝明显减轻。 美西律的缺点是心脏的禁忌症、可加重 心律不齐、药物之间的相互作用、胃肠 道不适、震颤。 阿 片 类 药 物 阿片类药物治疗急性疼痛效果明确 。 阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有 争议 ，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的 理解和不清楚其机制 。 长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其 应用的原因之一。 尽管存在争议，但是多项随机、双盲研 究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神 经病理性疼痛有效 。 阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊 需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改 善情况。 对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应 该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮 、氧可酮、吗啡 和多瑞吉等 。 局 部 药 物 包括： 利多卡因 (Lidocaine) 可乐定 (Clonidine) 辣椒素 (Capsaicin) 等。 局 部 药 物 -利多卡因贴剂 Galer的研究比较了局部利多卡因贴剂与 安慰剂对 PHN病人的镇痛效果： 贴剂组 32例 病人中 25例（ 78.1%） 镇痛 效果明显，而对照组（安慰剂组）病人 32例 中仅有 3例（ 9.4%） 有效