医学课件《医学遗传学》网络课程

医学遗传学 网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 第八章、肿瘤遗传学 2 * * 医学遗传学 CAI教学 * 第三节、肿瘤发病的遗传机理 一、单克隆学说 肿瘤组织是单细胞起源的 ; 体细胞 突变 部分修复存活 癌细胞 ; 细胞癌变是体细胞突变的结果。 二、两次突变说 恶性肿瘤的发生需两次或两次以上突变。 遗传型肿瘤：第一次发生在生殖细胞；第二次在体细 胞 非遗传型肿瘤：两次均发生在体细胞。 3 * * 医学遗传学 CAI教学 * 三、基因外调节学说 当基因以外的物质或因素如蛋白质、 RNA、生物膜发 生了改变 , 能使与生长、分化有关的基因异常关闭或 启动 ,使细胞转化为癌细胞 ,这一观点即称之。 四、癌基因激活学说 1、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。包括病 毒癌基因 (v-onc)和细胞癌基因 (c-onc,又叫原癌基因 ) 两类。两者的区别如下： v-onc 通常无 c-onc两端的 某些序列； v-onc 无 intron,而 c-onc有 intron或 IVS, 且其 4 * * 医学遗传学 CAI教学 * exon序列极为保守 ; 具有同源序列的两种癌基因的 exon也有微小差别 ,导致它们的恶变性质完全不同 ;v-onc 常发生碱基取代或缺失等突变 ,而 c-onc则少 。 2.癌基因的分类 以 src为代表的酪氨酸激酶类 ; 以 ras为代表的 G蛋白类 ; 以 myc为代表的核蛋白类 ; 以 sis为代表的生长因子类 ; 以 erb为代表的生长因子受体类。 5 * * 医学遗传学 CAI教学 * V-src来自 C-src示意图 6 * * 医学遗传学 CAI教学 * 3、癌基因的激活 突变激活：又称激活的质变模式。可因点突变使原癌基 因变成癌基因 ,也可因点突变使基因摆脱正常的调控而 过度表达。例 :正常细胞 H-ras基因的 exon 1的第 35个 碱基 ,即第 12个氨基酸为 Gly,而肿瘤细胞的却为 Val。 另外 ,有些在第 61位 AA上也有点突变。 易位激活：导致癌基因的重排或融合 ,产生异常的蛋白 而使细胞恶变 ,如 CML的 t(9;22)。原癌基因通过易位插 到强启动子附近也可导致激活 ,如 Burkitt淋巴瘤的 t(8;14)。 7 * * 医学遗传学 CAI教学 * CML的染色体易位与 C-abl癌基因的激活 8 * * 医学遗传学 CAI教学 * Burkitt 淋巴瘤 的染色 体及 C- MYC的 激活过 程 9 * * 医学遗传学 CAI教学 * 癌基因扩增 :原癌基因还可因异常扩增而过度表达。 甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说 1.肿瘤抑制基因 :又称抑癌基因 ,肿瘤易感基因 ,抗癌基因或 隐性癌基因 ,是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、 癌变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、 导致肿瘤发生的一类基因。 10 * * 医学遗传学 CAI教学 * 表 1. 部分常见的肿瘤抑制基因 基因 染色体定位 所涉及肿瘤 Rb 13q14 RB瘤 ,骨肉瘤 ,肺癌 ,乳腺癌 p53 17p13.1 骨肉瘤 ,肺癌 ,乳腺癌 ,肝癌 WT1 11p13 肾母细胞瘤 ,肺癌等 WT2 11p15 肾母细胞瘤 ,肺癌等 NF1 17q11.2 I型神经纤维瘤 DCC 18q21 结肠直肠癌 FAP 5q21-22 结肠癌 RA1 ? 食管癌 BRCA1 17q 乳腺癌 ,卵巢癌 APC 5q21 家族性腺瘤息肉 MCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 11 * * 医学遗传学 CAI教学 * 2、功能：抑制细胞生长 ,促进细胞分化。当两个等位基 因都因突变或缺失而丧失功能 ,即处于纯合失活状态时 ,细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤 在临床上都呈 AD遗传 ,但从基因水平上看都是隐性的 , 即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性 转化。 12 * * 医学遗传学 CAI教学 * 3、常见肿瘤抑制基因 RB基因 : 为第一个分离到的抑癌基因。定位于 13q14, 200Kb, 27个外显子 , mRNA为 4.7Kb, 编码 928个氨基酸 ,分子量为 105000,有磷酸化和非磷酸化两种形式。磷 酸化的 P105能抑制细胞的增殖 ,能与 HPV-60、 HPV-11的 ET蛋白结合 ,也能与 SV40的大 T抗原、腺病毒的 E1A结合 ,结合后就丧失了功能。变异的 RB基因所表达的蛋白不 能被磷酸化 ,因而也不能与 SV40的大 T抗原结合。结果 失去抑制细胞增殖的功能。 13 * * 医学遗传学 CAI教学 * Rb基因的变化途径 14 * * 医学遗传学 CAI教学 * RB瘤 13号染色体 SRO缺失示意图 15 * * 医学遗传学 CAI教学 * Rb基 因杂 合性 丢失 和隐 性纯 合子 或半 合子 致癌 机理 16 * * 医学遗传学 CAI教学 * p53 和 RB 基因 对细 胞周 期的 调节 17 * * 医学遗传学 CAI教学 * p53基因 : 定位于 17p13.1,约 20Kb, mRNA约 2.5Kb,蛋白 产物约 53000,故称 P53。 P53能阻碍 DNA聚合酶与 DNA复 制起始复合物结合 ,从而阻止 DNA复制 ;能激活一些抑制 细胞分化、成熟、分裂的基因而间接抑制细胞增殖 ;能 抑制 c-myc、 ras基因或腺病毒 E1A对细胞的转化作用。 一旦 P53发生组成或结构的改变就可能失去部分甚至全 部功能 ,最终失去抑制肿瘤发生的作用。 18 * * 医学遗传学 CAI教学 * WT1 基因 :定位于 11p13,蛋白产物是一个含 4个锌指的蛋 白质 ,与 EGR-1所含的 3个锌指结构很相似 ,且与 EGR-1一 样能识别并特异结合 DNA上一段特定序列 (5-CGC CCC GC-3),但 EGR-1可促进下游序列的转录 ,而 WT1基因产物 则阻抑转录的进行。发生变异的 WT1基因的蛋白产物不 能与该特定 DNA序列结合 ,故不能阻抑转录过程。 NF1基因 :定位于 17q11.2,蛋白产物含 2485个氨基酸 ,其 中有 350个氨基酸与 P21攩 ras攪的 GTP激活蛋白的催化区 域有同源性 ,故能激活 GTP酶水解 GTP。 19 * * 医学遗传学 CAI教学 * 【 注 】 并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧 失才会导致肿瘤发生。如 APC抑癌基因就是以显性形式起 作用的 ,即丢失一个基因后就不能起抑癌作用。 六、肿瘤发生的多阶段学说 正常细胞含有原癌基因 ,当受到物理、化学和生物 等致癌因子作用后 ,还需经启动阶段、促癌阶段和演进阶 段才能转变成癌细胞 ,此学说即称之。例 :结肠癌的发生 过程。 20 * * 医学遗传学 CAI教学 * 表 2. 原癌基因与抗癌基因的比较 特点 原癌基因 抗癌基因 基因属性 正常生长和增殖 增殖负控制 ,分化必需 遗传损伤 点突变 ,融合等 点突变 ,等位基因丢失 致癌方式 突变杂合子致癌 纯合子或半合子致癌 遗传方式 不遗传 可遗传 常见癌肿 白血病 ,淋巴瘤 实体瘤 21 * * 医学遗传学 CAI教学 * 肿瘤发生的多阶段假说 22 * * 医学遗传学 CAI教学 * 肿瘤发生的多步骤学说图解 23 * * 医学遗传学 CAI教学 * 1、启动阶段：在启动因子作用下 ,DNA发生改变 ,但细胞 的表型仍属正常。 2、促癌阶段：由表型正常但 DNA已发生改变的癌前细胞 转变成癌细胞的阶段 ,此时在启动因子和促癌因子协 同作用下 ,细胞的表型发生改变 ,表现出癌变。 3、演进阶段：已发生恶变的少数细胞自主分裂繁殖 ,在 促癌阶段所形成的增生灶边形成新的小病灶 灶连 灶 ,成为进一步浸润、转移的基础。 24 * * 医学遗传学 CAI教学 * 七、肿瘤转移基因与转移抑制基因 1、恶性肿瘤的转移 概念 :是指恶性肿瘤细胞离开其原发部位 ,通过各种途径 到达其它组织器官 ,并继续生长、增殖形成性质与原发 肿瘤相同的转移瘤的过程。它是恶性肿瘤最基本的生物 学特性之一。 过程 :主要涉及四个连续的步骤 : 恶性肿瘤细胞从其瘤 组织中分离、释出 ; 分离出来的瘤细胞游走并穿越细 胞基底膜及细胞外基质而侵入血管、淋巴管系统 ,并随 血液或淋巴液流行 ; 25 * * 医学遗传学 CAI教学 * 瘤细胞侵入并附着在多种组织间隙 ; 瘤细胞在新的部 位分裂、增殖形成转移瘤组织。 机制 :主要与肿瘤细胞本身的特性 (包括运动性、粘连性及 其所分泌的多种酶类以及某些基因等 )、宿主整体免疫状 态 (包括特异性和非特异性免疫反应 )及转移局部组织的 特性 (包括局部免疫功能、结构特点及 “器官特异性 “等 ) 有密切的关系。 2.转移相关基因 :移动因子、粘附分子或酶蛋白基因的高度 表达均有促进肿瘤细胞转移的作用 ,这些基因即称之。 26 * * 医学遗传学 CAI教学 * 3、转移抑制基因：主要有 nm23、多重肿瘤抑制基因 -I和 WDNM1、 WDNM2等。 nm23基因位于 17q21.3-22,与乳腺、卵巢癌的 BRCA1邻 近 ,基因全长 534bp,编码 152个氨基酸 (17KDa)的蛋白 ,参 与抑制肿瘤转移、发生、生长 ,促进细胞分化、凋亡等。 nm23基因的低表达，可作为转移高倾向性的标志 ,也可 用来鉴定具有高转移潜能的肿瘤亚群 ,对预测恶性肿瘤的 转移及复发倾向具有重要意义。 27 * * 医学遗传学 CAI教学 * 逆转录病毒的增殖 和恶性转化过程图解 人类肿瘤 DNA对癌前 NIH3T3细胞株的转染试验 28 * * 医学遗传学 CAI教学 * EJ细胞 系 DNA转 染 NIH3T3 细胞后 形成恶 性转化 的图解 29 * * 医学遗传学 CAI教学 * 思 考 题 1、什么是癌家族？它的存在说明什么问题？ 2、什么是二次突变学说和克隆起源学说？这有怎样的事 实可以证实？ 3、什么是癌发生发展的多步论？这与二次突变论是否矛 盾？ 4、什么是肿瘤的遗传易感性？哪几方面的资料可说明这 个问题？ 5、肿瘤的染色体改