吸入麻醉药研究ppt课件

吸入麻醉药研究进展 吸入麻醉药（ inhaled anesthetic）应用 于临床麻醉（ N2O、乙醚） 160多年，一直在 临床麻醉中占主导地位，对它的研究广泛 而深入，内容甚多 血气分配系数、 MAC、给药途径和中枢作用 机制（全麻原理）、毒性作用、临床运用 一、血气分配系数 吸入麻醉药的血气分配系数（ blood gas partion coefficient， B/G）指在血、气两相分压相等（ 达到动态平衡）时，吸入麻醉药在两相中的浓度 比。 B/G是吸入麻醉药最重要的理化性质之一，反 映了药物在血中的溶解度。 B/G大，必须摄取或释放较多的吸入麻醉药才能使 其分压相应地升降，故诱导、苏醒均慢；反之， B/G小者诱导、苏醒均快。 B/G小是吸入麻醉药的一个突出优点和发展方向， 新型吸入麻醉药七氟醚（ sevoflurane）和地氟醚 （ desflurane）的 B/G都很小，分别为 0.69和 0.42 。 二、肺泡气最低有效浓度 肺泡气最低有效浓度（ minnum alveolan concentration, MAC）是吸入麻醉药一个极其重 要的参数，指在一个大气压下，使 50%的病人或动 物对伤害性刺激不再产生体动反应（逃避反射） 时呼气末（相当于肺泡气）内吸入麻醉药的浓度 ，单位是 Vol%。 MAC是上世纪 60年初提出的药效学概念，对定量 比较吸入麻醉药的作用、指导临床麻醉等起了重 要作用，迄今和今后仍有很大意义，但现在对其 内涵及影响因素等有了新的认识。 （一） MAC能代表麻醉强度吗？ MAC作为吸入麻醉药作用强度的指标，实际上， MAC仅反映了药物的镇痛作用。 MAC越小，药物的镇痛作用越强； MAC越大，镇痛 作用越弱。 麻醉作用的涵义，除镇痛外，还应包括镇静、催 眠、安定、遗忘、意识消失、肌松和抑制异常应 激反应等等。而且，仅就镇痛而言， MAC也只反映 了机体对皮肤伤害性刺激的反应，而手术中病人 还要经受气管插管、肋骨剥离、内脏牵拉、血管 舒缩等多种刺激，这些都不是 MAC所能反映的。 MAC相当于 ED50，改变刺激方式和观察指标 ，就可测出各种 MAC。如气管插管 MAC、清 醒 MAC（亚镇痛水平）等。 MAC是一个极其重要的概念，代表吸入麻醉 药最重要的镇痛作用（麻醉首先要解决的 是手术疼痛问题），但是，用 MAC代表吸入 麻醉药的全部作用 麻醉强度是不全面 的。如 MAC最小（ 0.16%）的甲氧氟烷已被 淘汰，而 MAC最大（ 105%）的 N2O仍在应用。 （二） MAC是效能还是效价强度 ？ 效能（ efficacy）指药物（不受剂量限制 ）所能产生的最大效应。 全麻药的效能通常指它能达到的最大麻醉 深度。 到某一效应所需要剂量或浓度，叫做药物 的效价强度（ potency） MAC是一半实验对象对伤害性刺激无体动 反应时吸入麻醉药浓度，是效价强度而非 效能。 （三）影响 MAC的因素 1.麻醉持续时间 以往认为在整个麻醉期间 MAC是不变的，即 麻醉持续时间不影响 MAC。 Petersen-Felix等用电刺激测定 10例病人 异氟醚的 MAC时发现，手术开始时为 1.280.22% ，手术开始后 173min后降至 1.040.22% 。 Zbinden等在研究各种刺激 的 MAC也发现，手术后测定的各种 MAC值均 低于手术前。 韩文斌等用七氟醚做普胸手术麻醉证实 ，麻醉 150min后，因放置胸腔闭式引流 管再次切皮时，为此制动和循环稳定所 需的七氟醚浓度明显低于手术开始时 表明 MAC随麻醉持续时间延长而降低 可能与 CNS对吸入麻醉药的敏感性随时 间延长而改变有关，也可能是初次测定 MAC时，平衡时间太短，吸入麻醉药在 脊髓尚未达到有效浓度所致 2.刺激方式 经皮刺激，无论是夹鼠尾、切皮或电刺激 ， MAC是不变的，即刺激方式不影响 MAC。 Zbinden等用电脉刺激测定的异氟醚 MAC为 1.030.09% ，低于切皮的 1.16%。这表明 刺激方式不同， MAC也不同。 3.刺激部位 Satas等用新生的小型猪测定 MAC，发现无 论在正常体温或低温条件下，氟烷、异氟 醚的夹尾 MAC都低于夹爪 MAC，推测是不同 部位对疼痛的敏感性不同所致。 麻醉持续时间、刺激方式和部位均可影响 MAC。 三、给药途径 吸入麻醉药历来是吸入给药，不仅诱导缓 慢，还多需要笨重、昂贵的麻醉机，使推 广受到限制，且不便于在山区、野外、战 场使用。 麻醉药经气道吸入后，要在肺经血液摄取 ，再随血循环透过血脑屏障进入中枢神经 系统（ CNS），故麻醉药只要能进入血液便 可引发麻醉，这使吸入麻醉药经非吸入途 径给药成为可能。 戴体俊等最早观察了注射挥发性麻醉药对 动物效应，测定了小鼠和兔注射（皮下、 腹腔、肌肉、静脉）乙醚、甲氧氟烷、氟 烷、安氟醚的催眠 ED50和 LD50等 颜梅等便用注射给药法很方便地研究了吸 入麻醉药在小鼠的抗惊厥作用和镇痛、催 眠作用 孙海峰等则观察了异氟醚乳剂对大鼠的效 应 四、 全麻原理 （一）研究内容和意义 全身麻醉即全麻药在 CNS的作用部位和分子机制。 吸入麻醉药对呼吸、循环、消化、内分泌等系统 也有影响，但一般不把它们包括在全麻原理内。 全麻原理是麻醉学最重要的基本理论之一，阐明 全麻原理对提高临床麻醉质量、建立更好的麻醉 深度监测方法、研制新型全麻药、扩大全麻药的 用途乃至揭示脑的奥秘都有很大意义。 （二）存在问题 提出了 “ 脂质学说 ” 、 “ 临界容积学说 ” 、 “ 相转化学说 ” 、 “ 热力学活性学说 ” 、 “ 突触学说 ” 、 “ 蛋白质学说 ” 等百余 种学说。 信息技术、分子生物学技术、膜片钳技术 、遗传学理论和方法的进展，国内外学者 研究日益深入，取得了多方面的实质性进 展，但至今仍未能完全阐明全麻原理 由于全麻药的具体作用部位不清，以致埋藏电 极、局部给药、损毁、置管以及取材做生化、形 态学检查等的部位缺乏依据，所选部位可能不是 全麻药的主要靶位； 离体实验未能与在体实验结合。如有大量离体 实验表示全麻机制与 GABAA受体、钠通道有关， 有学者用在体行为学实验证明， GABAA受体拮抗剂 、钠通道开放剂不能取消全麻药的催眠、镇痛作 用，提示 GABAA受体和钠通道不是全麻药催眠、镇 痛作用的主要靶位； 未与麻醉时程紧密结合进行动态观察。全麻药 的作用强而复杂，一旦动物被麻醉，检测很多指 标往往都有阳性发现。但有些学者认为只有与行 为变化平行且发生在行为变化之前的指标变化才 可能是麻醉的原因，否则只能是麻醉的结果或伴 发效应。而很多研究恰恰未能结合麻醉时程进行 动态观察； 麻醉包括镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、 肌松、抑制异常应激反应等诸多反应，混在一起 研究比较困难，分别进行研究可能较好。当然， 将各种作用分别进行研究后，还要进行整合，即 把 “ 还原论 ” 和 “ 整合论 ” 有机的结合在起来。 （三）作用部位 全麻药在 CNS的作用部位，目前认为，在宏 观上，意识和知觉（包括痛觉）均在大脑 皮层形成，皮层无疑是全麻药作用的重要 靶位。而皮层下，包括脊髓在内也是吸入 麻醉药的重要的部位 全麻药作用于皮层的哪一脑区（功能区）、皮层 下的哪一核团仍不清楚。 徐礼鲜等曾分别给大鼠长时间和短时间吸入麻醉 药，用 c-fos基因表达法进行研究，但此法特异性 较差。 在微观上，由于全麻药（包括吸入麻醉药）静注 后数十秒甚至十几秒即可引起麻醉。这是作用于 神经细胞膜上的快速效应（尚未涉及基因表达， 但基因可界定机体对吸入麻醉药的敏感性。但全 麻药是作用于细胞膜上的脂质还是蛋白质仍有争 议。 全麻药对神经膜上功能蛋白质分子结构的影响也 亟待研究。 （四）分子机制 在分子机制上，迄今尚未找到全麻药作用的特异 性受体、离子通道或酶，已提出的 - 氨基丁酸 A （ GABAA）受体、肾上腺素 2受体、乙酰胆碱受 体、钾离子通道等均有很多不支持的证据。 研究表明 NMDA受体和甘氨酸受体可能介导了麻醉 效应。 还有研究报道，吸入麻醉药遗忘作用的强度遵循 Meyer-Oventon法则。 这些研究提示，吸入麻醉 药既有特异性作用机制，也有非特异性作用机制 。 （五）脑电图研究 脑电图（ Electroencephalogram,EEG）是用电极 记录的大脑皮层许多神经细胞放电的综合表现， 有许多导程，可同时记录多个部位的电活动。 有学者认为，给予麻醉药后，只有 EEG发生变化的 部位，才可能是全麻药的作用部位。若在皮层放 置多个电极，观察全身给予麻醉药后何处最先出 现电变化，何处稍后出现电变化，还可推测药物 的原发作用部位和继发作用部位。 定量药物脑电图（ quantitative pharmaco- EEG,QPEEG）是 20年前兴起的脑电图学的新领域， 可在一个动物或人的头部同时放置 8 128个电极 ，同步监测各脑区的电活动 有作者认为利用电子计算机的强大运算能力和功 率谱分析技术对药物引起的 EEG背景变化进行定量 分析和一系列统计处理，按频率不同，把脑电波 分为 、 、 1、 2、 1、 2 6个频段，得出 各频段的功率百分比，从而建立药物对脑的定量 作用模式，是药物引起脑功能变化的客观指标 （六）在体多通道记录技术 可采用中枢神经元的在体多通道同步记录 技术（ in vivo multic-channel recording method for central neural activities，简称多通道记录） 系统包括微电极阵列（ microarray）、数 据采集和分析系统，可研究不同脑区的神 经元放电变化在时间和空间上的联系，进 而通过分析神经元的放电模式研究脑对外 部事件的编码机制。 （七）微透析技术 全麻药可引起脑内化学物质的变化，其中肾上腺 素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸 、 - 氨基丁酸、甘氨酸等递质较为重要。 以往的研究存在的问题： 取材部位缺乏依据，未必是该药的主要作用部 位； 取脑组织后多在匀浆后测定，难以区分该物质 是在细胞内还是细胞外，给分析带来困难。 微透析法（ microdialysis）的透析管插在 细胞外，管外有一层半透膜，可防止大分 子进入，而允许以上递质（分子量较小） 进入，故管内物质均来自细胞外液，易于 分析 有作者认为通过 c-fos表达、 QPEEG、在体 多通道记录技术和脑成像术可基本确定全 麻药的作用部位，在该处插入透析管有较 多的依据。 (八 )电子顺磁共振技术 （九）脑成像术 最新全麻作用机制研究 既能观察到麻醉现象 ,又可进行细胞或分 子水平研究的模型 -草履虫就是 这样的模型。 草履虫是一种单细胞的淡水生物 ,可以进 行细胞水平或分子水平的研究。更重要的 是 ,草履虫具有纤毛 ,能够在水中快速游 动 ,且对伤害性刺激能够做出快速反应 , 从而保证我们观察到麻醉现象。 研究结果表明 ,胞内钙的释放与草履虫的 兴奋时间十分吻合 ,说明胞内钙的释放是 麻醉药物产生兴奋性的根本原因。同时 , 麻醉药物升高胞内钙产生兴奋现象是直接 的即刻作用 ,而作用于 钙调节蛋白 CaM存 在时间差异 ,CaM 活性受抑制即可导致麻 醉。 吸入麻醉药物能够使所有的物种产生麻醉 , 钙和 CaM 发挥非常重要的作用 五 吸入麻醉药物的毒性研究 氟烷、安氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷 的临床毒性作用主要是针对肝肾功能的损 伤 安氟烷、异氟烷等与呼吸机回路中的 CO2吸 附剂反应生成 CO，大量 CO与血红蛋白结合 ，威胁机体的组织氧供。 七氟烷经过干燥的钠石灰能够产生有毒的 甲醇和甲醛，它与 CO2吸附剂中 NaOH和 KOH反应生成具有肾毒性的复合物 A物质 氟烷致突变作用的研究中，部分实验获得了阳性 结果，并且大多数学者认为氟烷具有致畸形和胚 胎毒性作用。 目前还没有研究发现安氟烷和异氟烷具有致畸形 作用，关于地氟烷和七氟烷的致畸形作用研究还 很少见。 临床试验发现医务人员暴露于高浓度的吸入麻醉 药物（ 170 ppm氧化亚氮和 4ppm氟烷和异氟烷）比 暴露于低浓度的吸入麻醉药物（ 12 ppm氧化亚氮 和 0.5 ppm异氟烷，七氟烷及地氟烷）更容易发 生染色体的损伤 外周血淋巴细胞的姐妹染色体换位常被用 来评价药物的基因毒性（致突变性和致癌 性），离体研究发现地氟烷吸入 60 120分 钟能够增加外周血淋巴细胞姐妹染色体换 位 ，提示该药物也存在一定的基因损伤 作 用 吸入麻醉药物对于神经系统功能会产生不 利的影响，麻醉医生在手术室内通过半开 放系统实施吸入麻醉时，容易产生头痛、 疲惫、睡眠障碍等不适反应。大样本流行 病调查发现妇女暴露于吸入麻醉药物后流 产的机率远远高于非暴露人群，她们的小 孩患先天性疾病比例也相应较高。 许多国家禁止怀孕的妇女参与可能接触氟 烷的工作。 六 吸入麻醉药物对呼吸系统的 影响 所有吸入麻醉药物均抑制呼吸，表现为血 氧饱和度降低和 CO2增高 所有吸入麻醉药物在亚麻醉浓度下均不会 产生气道刺激反应。高于 1MAC的浓度可以 刺激气道，其中以地氟烷最为明显，其次 是异氟烷，而氟烷、氧化亚氮和七氟烷的 气道刺激作用轻微。气道粘液纤毛活性增 加与吸入麻醉药物的气道刺激作用有关。 常用吸入麻醉药物在临床浓度甚至是高浓 度时不影响低氧性肺血管收缩，也不会降 低单肺通气麻醉时的动脉血氧分压。 吸入麻醉药物是否会损伤肺，目前的研究 结果尚无定论 七 吸入麻醉药物对循环系统的 影响 通过志愿者研究发现，地氟烷在临床麻醉 浓度下不影响心率和血红蛋白的氧合，也 不抑制外周刺激产生的心率增加作用。志 愿者在地氟烷麻醉和苏醒期均未发生心律 失常。 地氟烷、异氟烷、七氟烷和氟烷麻醉时， 志愿者的平均动脉压和心排血量数值降低 与吸入浓度呈线性关系 药物降低血压的作用主要是降低血管张力，而不是对心排血量的影响 。 除了氟烷，其他吸入麻醉药物都不会产生 室性期前收