药物代谢与合理用药ppt课件

药物代谢与合理用药 合理用药基本原则1 合理用药影响因素2 WHO促进临床合理用药建议3 合理用药中药师的作用4 合理用 药 一、 合理用药基本原则 v 合理用药定义 Definition of Rational drug Use The rational use of drugs requires that patient receive medications appropriate to their clinical needs, in doses that meet their own individual requirements for an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community. “合理用药要求患者接受的药物适合他们 的临床需求，药物剂量符合他们的个体需要，疗程 足够，药价对患者及其社区最为低廉。 ” v 基本原则 n 安全、有效、经济、方便 n 患者冒较小风险，获得最大效益和最小 经济负担 合理用药生物医学标准 v WHO/MSH(美国卫生管理科学中心 )1997 药物正确无误、用药指征适宜； 疗效、安全性、作用途径、价格对患者适宜； 用药对象适宜、无禁忌症； 调剂无误（包括信息提供） ： 剂量、用法、疗程妥当 ； 病人依从性好 合理用药与医生、护士、药师、患者、药品质量、管理 、 社会环境等多因素有关 二、 合理用药影响因素 v 正确诊断 v 患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性 心、 肝、肾、神经系统功能等病生理基础 v 用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常 ）个体化用药 v 药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部 位发挥治疗作用， PK、 PD满足治疗需求 v 药物和机体间相互作用、药物相互作用 造成不合理用药主要原因 v 医生、药师：缺少药物相关知识和信息，缺少 定期教育、培训；患者太多，开处方、检查、调剂 压力太大；受药品推销影响，经济利益驱动。 v 患者：接受不良医药广告宣传和错误信息，文 化程度、心理状态、家庭环境、经济条件等影响其 对药物治疗的依从性。 v 药物供应：无资质供应商、假药、劣药、药品 短缺、同品 牌品种过多、无序竞争、不正当推销 、误导消费者 v 药品管理：法规执行不力、宏观调控不足 三、 WHO促进临床合理用药建议 v 组建国家合理用药组织机构 （ a mandated multi-disciplinary national body） v 制定临床用药指南 （ Clinical Guideline） 以循证为基础的临床用药指南 （ Evidence-based Clinical Guidelines） 官方正式发布 强化实施 v 制定和实施基本药物目录 （ Essential Medicines List） 以临床用药指南为基础，本着四大原则，保证国民基本医 疗需求 2007年 5月 23日 Sixtieth World Health Assembly (WHA60.16) 重申 WHO促进合理用药战略，建议如下： v 建立地区和医院药物治疗委员会 （ drug and therapeutics committee, DTC） 职责保证单位安全有效使用药物、遴选品种，用药监测 ，用药错误 防范，继续教育，反不正当购销行为， ADR监测、 ADE上报 v 开展以问题为基础的药物治疗学医学教育和继续教育 （ problem-based training in pharmaco-therapeutics and continuing education） v 提供正确的医药信息 （ independent information on medicines） v 药品知识公众教育 （ public education about medicine） 效益及风险 OTC说明书 (内容应准确、清晰、易懂 ) 广告 公众文化信息 诸多社会影响因素 v 实施药物经济学研究 （ pharmaco-economics） 将经济学原理应用于评价药物使用，提高医药卫生资 源利用率，评价结果为药物使用决策提供科学依据，如：基 本药物目录、公疗目录， OTC遴选，制定合理用药方案 评价方法有多种：最小成本法、成本效益、成本 效用等 v 开展处方和病历用药调查，开展药物利用研究 及时总结临床用药经验和教训，发现不良处方行为， 如医嘱行为 ,发现更深层次不合理用药 药物相互作用 药物利用研究 WHO定义：特别强调这些活动所产生的医学、社会 和经济的 结果 药物利用评价 （ drug use evaluation DUE） 我国合理用药措施 v 国家政策法规 n 保证药品质量，加强生产销售监管，实施 GMP、 GSP、 GLP n 建立 ADR、 ADE监测制度，并扩展建立药物警戒系 统（ pharmacovilgilance,PV），对上市药品质量及安全 性进行测评，也对不合理用药进行监测。 n 实行处方药与非处方药分类管理制度，抗生素必须 凭处方购买。 n 药品集中招标采购制度 n 抗菌药物临床应用指导原则 n 处方管理办法 ， “ 四查十对 ” 、 “ 一品两规 ” 、 “ 使用通用名 ” n 医院药事管理暂行管理办法 ，建立临床药师制 。 n 国家基本药物政策 n 临床诊疗指南和药物临床应用指导原则 v 医院药学服务 扩充医院药学工作内涵，药师下临床 TDM、 ADR监测、 合理用药咨询、静脉药物配制中心（ PIVAS） 、 药物利用评价、药物利用经济学评价 v 合理用药自动监测网络软件系统 处方自动监测系统 （ prescription automatic screening system,PASS) 医疗单位用药调研方法 v 处方指标：每次就诊平均用药品种数、以通用名开 处方的药物百分率、就诊使用抗生素的百分率、使用针 剂百分率、基本药物或处方集药物占处方用药百分率、 医保药物品种百分率、处方平均金额、医师药师签字规 范百分率 v 患者关怀指标：平均就诊时间、药品调配等候时间 、按处方实际调配药物百分率、药物标示完整百分率、 患者了解药物使用百分率 v 医疗单位指标：有基本药物目录或处方集、抗感染 药物 分级管理目录和管理制度、药事委员会及各种管 理制度、药品超过 “一品两规 ”品种数 四、 合理用药中药师的作用 v 合理选药 合理用药 n 药师应用自己的知识和技能，通过处方管理、 用药评估，提供药物信息、血药浓度监测、临床与医 生护士合作、直接为患者服务、咨询，及时发现问题 ，提供解决策略 n 停止不适当药物，取代之以新药物治疗方案 n 提高或减少剂量 n 增加新药物 n 中止所有药物治疗手段，采用其它医疗手段 v 干预措施效果研究 n成因研究 研究药品使用过程中的问题 处方行为 发药行为 患者用药 明确动机因素、问题成因 信息获取 经济原因 社会和文化原因 药品供应原因 n干预措施研究 列出可选干预措施 说服教育 管理方法 法律法规 研究要测试的干预措施 文化接受程度 成功的把握 潜在影响 可行性 进行干预措施的对照研究 n 随访 成本效益比高的措施 实施 部分有效或昂贵的措施 修改并重新研究 无效或不经济的措施 放弃 总结 v 药师的每一工作环节都与合理用药有关 v 促进合理用药是每位药师的职责 微粒体药酶的功能成分1 2 3 药酶与临床用药4 药物代谢 细胞色素 P450 药酶的诱导和抑制 代谢产 物代 谢 生物转化 相反应 相反应 药物分子 v 药物代谢的结果： 1. 直接转化失活 2. 代谢产生具有药理活性的产物：设计前体药 物 （ 1）改善吸收： 马来酸依那普利 依那普利拉 (改善吸收 ,依那普利拉抑制 ACE活性比母体强 10-20倍 ) 贝那普利、西拉普利、雷米普利、赖诺普利 （ 2）减少胃肠道反应： 替加氟 5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度， 经肝 P450 活化，转变为氟尿嘧啶，化疗指数为 5-氟尿嘧啶 2倍 ，毒性为 其 1/7-1/4） 环磷酰胺 磷酰胺氮芥 （ 3）改进药物分布： L-多巴 多巴胺 3. 代谢使药理活性改变 克林霉素磷酸酯、头 孢呋辛酯 v 药物代谢的方式： 氧化、还原、分解、结合 v 药物代谢酶 (drug metabolism enzyme) 1.肝微粒体药物代谢酶系 (hepatic microsomal drug metabolizing systems， P-450酶系 ) 单加氧酶 (mono oxygenase) 混合功能氧化酶 (mixed-function oxygenase) 2.非微粒体酶系 醇脱氢酶、醛氧化酶、单胺氧化酶、甲基转移酶、 N-乙酰基转 移酶等 一、微粒体药酶的功能成分 （一）微粒体 肝 内质网 微粒体囊 泡 （二）药酶的功能成分： 血红素蛋白（ P450） 黄素蛋白（ NADPH-细胞色素 C还原酶 ） 磷脂 匀浆 离心 粗 面 滑面 w NADPH-细胞色素 C还原酶： 由黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 和黄素单核苷 酸组成。其功能是在羟化反应中把来自 NADPH的电 子（ H+） 传给 P450 w 磷脂： 加速电子（ H+）从 NADPH传递给 P450 3. Cytochrome P450： P450 二、细胞色素 P450 （一） P450的发现及其分布 1958：发现肝微粒体内有一种能与 CO结合 的色素 1960：研究该色素化学性质 1962：证明该色素为一种特殊的血红素蛋白 细胞色素 P450 P450的 分布：多物种、多组织 （二） P450的功能及机制 1. 生理功能：类固醇的合成、代谢 Vit D3的羟化 饱和脂肪酸的 -羟化 脂溶性外源性有机分子的氧 化 2. 催化反应的分子机制 （三） P450的分子性质 P450家族组成多性 基因多态性 分类及命名： 家族 氨基酸同源性 40%，表示为 CYP 后标数 字 亚族 氨基酸同源性 55%，表示为 CYP后标数 字、字母 单个 P450酶 表示为 CYP后标数字、字母、数字 涉及大多数药物代谢的 P450见下表 1 ： 家族 亚族 分子种类 CYP1 CYP1A CYP1A1、 CYP1A2 CYP2 CYP2A CYP2A1 CYP2B CYP2B1、 CYP2B6 CYP2C CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C18、 CYP2C19 CYP2D CYP2D6 CYP2E CYP2E1 CYP3 CYP3A CYP3A4、 CYP3A5、 CYP3A7 表 1 人体 P450家族 P450亚族在药物代谢中的作用： CYP3A4，约占药物 50% CYP2D6， 约占药物 30% CYP2C9， 约占 10% CYP1A2， 约占 4% CYP2A6 和 CYP2C19各占 2% （四） P450系统催化的反应 氧化 （ 1）脂肪族羟化： 异戊巴比妥、氯磺丙脲 （ 2）芳香族氧化： 苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔 （ 3）氮脱烃和氧化脱氨： 安基比林 安替比林 苯丙胺 苯丙酮 （ 4）氧脱烃： 吲哚美辛、非那西汀、可待因 （ 5） N 氧化： 双氯丙丁胺 （ 6）氧化脱硫： 对硫磷 （ 7）氧化脱卤： （ 8） S 脱烃： （五）影响 P450活性的因素 1. 动物种属：巴比妥类引起动物睡眠时间与 t1/2有关 2. 性别：一般说，妇女及雌性动物药酶活性 男子及 雄性动物 3. 年龄 4. 营养 三、药酶的诱导和抑制 （一）药酶的诱导 药酶诱导作用：药酶活性增强，使其他药 物或本身 代谢加速 药酶诱导剂：具药酶诱导作用的化合物 酶诱导的发生主要因底物过量或激素作用 底物浓度 P450被长期占据 抑制基因 解除 启动酶蛋白合成 表 2 常见药酶诱导剂 分类 诱导剂 受影响的药物 3-甲基胆蒽 多 环 碳氢化合物 巴比妥类 巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松 香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、 苯妥英 利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素、 普萘洛尔、口服避孕药 苯妥英 可的松、地塞米松、地高辛、茶碱 （二）药酶的抑制 药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药 物或本身 代谢减慢 药酶抑制剂：具药酶抑制作用的化合物 抑制剂干扰微粒体功能的方式： （ 1）与 P450的铁离子或附近蛋白结合 （ 2）与 P450结合底物的部位结合 （ 3）经 P450代谢，产物与 P450结合紧密 （ 4） P450被转化成 P420 （ 5） 抑制细胞色素 P450还原 （ 6）改变 NADPH来源的电子的转移方向 （ 7）营养因素 表 3 常见药酶抑制 剂 分类 抑制剂 受影响的药物 1 4 1 4 萘黄酮 喹诺酮类、氟夫沙明 氯霉素、氟康唑、 磺胺类、扎鲁司特 西米替丁 奥美拉唑、地西泮、 胺碘酮 氟西汀、帕罗西汀 红霉素、葡萄柚汁、 依曲康唑、酮康唑、 环孢素、美贝拉地尔 多环碳氢化合物 咖啡因、茶碱、华法林 安替比林、双香豆素、 甲磺丁脲、丙磺舒 地西泮、氯氮卓、华法林 苯妥英、华法林、地西泮、三环 类抗抑郁药 抗抑郁药、锂盐、地西泮 特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂 、西沙比利、他汀类、咪达唑仑 、三唑仑 四、药酶与临床用药 （一）基于药酶活性的药物代谢差异 由于 P450的和非微粒体酶遗传多态性，使药物代谢 存在着种族和个体差异。对 P-450，主要表现在 CYP2C19 和 2D6两个亚型。 代谢差异，一般分为两种类型： 快代谢型（ extensive metabolizer ， EM ） 慢代谢型（ poor metabolizer ， PM ） CYP2C19 日本人约 20% 白种人约 3% CYP2D6 日本人约 0.7% 白种人约 7% 例 1. 异喹胍治疗量 20-400mg/d 异喹胍 4- 羟异喹胍 CYP2D6慢代谢型 中国人 0-1% 白种人 5-10% 例 2. 质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中 不良 反应较多。此 药的 PM和 EM者 血药 峰浓度 相差约 7 倍，它是被 CYP2C19 代 谢， 而日本人中五分之一 为 PM者 例 3. 乙酰化代谢多态性 经乙酰化代谢的药物：异烟肼、肼屈嗪、 普鲁卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、 咖啡因、柳氮磺吡啶 快代谢型 中国人 70-80% 白种人 30-50% 例 4. 乙醇 乙醛 乙酸 ADH 东方人 90% 白种人 5% ALDH 中国人 45% 日本人 50% 例 5. 氧化性药物在 6-GPD缺陷者可引起溶 血性贫 血，因不能维持 GSH正常浓度 6-GPD缺乏时，当服用磺胺、硝基呋南、对氨基 水杨酸、解热镇痛药、维生素 K、氯喹、奎宁、氯霉素 或鲜蚕豆致膜损伤 乙醇脱氢酶（ ADH） 乙醛脱氢酶（ ALDH ） 在药物体内过程的各环节均可发生药 物相互作用，尤其在药物代谢（生物转化）环 节，药酶活性的改变是药物相互作用的一个重 要基础。 （二）基于药酶活性改变的药物相互作用 例 1 唑类抗真菌药 P450酶抑制剂，但不同药物对各 种同功酶的作用有异。最严重的药物相互 作用在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以 及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓 度升高，显著延长 QTc间期而发生 TdP， 甚至死亡。 同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑 、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克 莫司发生氮质血症；使 HMG-CoA还原酶抑 制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上 腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒； 使华法林发生出血；使磺脲类降糖药发生低 血糖等。 依曲康唑 与非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用 ，使非洛地平的血药浓度增高， t1/2延长，引致血 压过度降低和心动过速。 使洛伐他汀的 AUC增加 20倍以上，其 活性代谢物 洛伐他汀酸的 AUC增加约 13倍， 引发骨骼肌溶解等不良反应。 例 2. 环孢素 类似作用还发生在环孢素（为促变 药 )，它可洛伐他汀血浓增高 , 而导致肝毒性 和肌溶解危险性增加。 例 3 特非那定 第二代非镇静性抗组织胺药物， 1985年批准问世，但在 1986年 1996年 间， WHO药物不良反应协作中心共收到 976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎 全为第二代抗组织胺药物所致。 特非那定，因发生严重心律失常而致死 , 其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能 ）、西替利嗪等。 发生机制就是代谢性相互作用。特非那 定为前体药物，主要由 CYP3A4 代谢为特非那定 酸，此活性代谢物保留抗组织胺作用，而心脏毒 性比原形药物显著为低。 当并用 CYP3A4抑制药物（大环内酶类 抗生素，唑类抗真菌药物， H2受体阻断剂，皮质 激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢 受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通 道电流和静息电位的稳定性， QTc 延长，最终发 生 TdP（ 尖端扭转型）室性心动过速而致死。 例 4 美贝拉地尔（ mibefradil） 于 1997年 8月经 FDA批准问世。它是 一个 T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较 少而迅速在 多 个国家上市。但却因严重药物相 互作用，于 1998年 6月被 FDA决定撤出市场， 寿命仅 11个月。究其原因，此药为一个强效药 酶抑制剂，主要抑制 CYP3A4和 2D6， 致使许多 心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。 如与美托洛尔并用，可使其血药浓度 增加 45倍，导致严重心动过缓；与 受体阻滞 剂并用引起严重心源性休克。此外，还使环孢素 血药浓度增加 23倍；奎尼丁的 AUC增加 50% ；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明 显增加， QTc延长而致严重心律失常；使他汀类 调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的 危险性。 例 5 大环内酯类抗生素 此类抗生素为 14 16 元环的内酯化 合物，结构中心连有 23 个氨基糖，在肝脏经 CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的 N-甲 基，此代谢物再与 P450分子中血红蛋白的亚铁形 成亚硝基链烃（ Nitrosoalkane） 复合物而使药 酶失去活性。一般 14元环的红霉素、克拉霉素、 醋竹桃霉素等与 CYP3A4形成复合物的作用最强 ，发生的不良反应也最严重。 罗红霉素与 16元环的交沙霉素、米 欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为 15元环 的阿奇霉素和 14元环的地红霉素等。克拉霉素 还可抑制 CYP2D6介导的抗精神病匹莫齐特（ Pimozide） 的代谢，使其 Cmax升高， t1/2延长 ， QTc延长 47%而致心脏毒性。 例 6 葡萄柚汁（ Grapefruit juice， GFJ） 1994 年发现其可增加非洛地平 的生物利用度。迄今已知 GFJ 可增加钙通 道阻滞剂、环孢素