药物对心血管系统的毒性ppt课件

药物对心血管系统的毒性作用 第一节 心血管的损伤形态学 和生理功能基础 一、形态学基础 心肌细胞分类： 普通心肌细胞：兴奋性、传导性、收缩性 自律细胞：兴奋性、传导性、自律性 窦房结、房室束、房室结、 普肯耶纤维 心脏毒性的常见靶点心脏毒性的常见靶点 ： 心肌的能量利用心肌的能量利用 离子通道离子通道 细胞内钙的转运细胞内钙的转运 心肌细胞 Ca2+ 池容量小，对细胞 外 Ca2+的依赖性高 。药物或毒性对 Ca2+转运的影响易 导致心脏毒性。 Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点 二、生理功能基础 通过血液循环不断将氧气、营养物质和激 素等运送到全身各组织器官，并将器官、 组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带 到排泄器官排出体外，以保证机体物质代 谢和生物功能的正常进行。 心血管系统产生损伤，器官和组织将失去 氧及营养供应，新陈代谢不能正常进行， 造成生命正常活动不能进行。 短时间药物心血管的毒性作用： 大多可逆：心肌酶谱变化、心律失常等 长时间药物心血管的毒性作用： n 早期出现代偿性变化：如心肌肥厚 n 持续作用导致心肌细胞死亡（凋亡和坏死） 第二节、药物对心血管损伤的第二节、药物对心血管损伤的 类型类型 n 药源性心力衰竭 n 药源性心律失常 n 药源性高血压 n 药源性低血压 n 其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓 病、瓣膜病等 药物直接或间接作用于心脏，引起心肌药物直接或间接作用于心脏，引起心肌 收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的 需要增加等，导致心功能失代偿、心排出量需要增加等，导致心功能失代偿、心排出量 减少、外周组织灌注不足，无法满足机体组减少、外周组织灌注不足，无法满足机体组 织代谢需要而产生的综合征，称为药源性心织代谢需要而产生的综合征，称为药源性心 力衰竭力衰竭 (drug-induced heart failure， DIHF)。 一、药源性心力衰竭 药源性心力衰竭主要原因： 升高循环体液量升高循环体液量 降低心脏泵血功能降低心脏泵血功能 其它：其它： n 心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性 、坏死、坏死 n 诱发心肌缺血。诱发心肌缺血。 n 诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎 临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率 高 药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学 药品的不断问世，罹患者与日俱增，已成 为严重威胁人类健康的疾病之一。 1抗心律失常药 n 常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物 ：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等 n 抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对 较低，多发生在原有心脏病的患者。 2强心药 洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰 , 这与其诱导心律失常、增强交感活性有重要这与其诱导心律失常、增强交感活性有重要 关系关系 。 3抗高血压药 常与长期用药后突然停药，高血压反跳升常与长期用药后突然停药，高血压反跳升 高有关。长期应用哌唑嗪后突然撤药，可显现高有关。长期应用哌唑嗪后突然撤药，可显现 原有心衰而致病情恶化。原有心衰而致病情恶化。 4拟交感药 肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、间羟肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、间羟 胺等大剂量或长期应用时，可致心肌灶状坏死胺等大剂量或长期应用时，可致心肌灶状坏死 、炎性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性、炎性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性 左心衰竭。左心衰竭。 n 氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用，可阻断 1受 体等复杂的影响。 长期应用氯丙嗪可出现心电 图异常、脉搏加快、血压下降，严重者可因心 衰致死； n 锂离子可抑制心肌去极化，长期使用锂盐治疗 的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常 出现各种可逆性心律失常； n 三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取，使 心肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样的 心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌 收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。 5抗精神失常药物 6抗肿瘤药 多柔比星、柔红霉素、多柔比星、柔红霉素、 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 、环磷酰、环磷酰 胺、三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、胺、三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、 线粒体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、线粒体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、 细胞数目减少，使心肌收缩力受到抑制而导细胞数目减少，使心肌收缩力受到抑制而导 致心衰。致心衰。 药源性心律失常 是指药物非治疗目的引起的心 律失常，或导致原有的心律失常加重。 心律失常主要由 冲动传导异常和冲动形成异常 引起，前者包括单向、双向传导阻滞，后者包 括自律性增高和触发活动 (早后或迟后除极 )。 二、药源性心律失常 n I类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加 重心律失常： IcIaIb n Ic类药物：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗 噻嗪抗心律失常作用极强，但容易致心律失常 。 n Ia类药物：奎尼丁治疗期间有 0.5 9病人 出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼 丁少见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率 为 1一 6。 n Ib类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心 律失常发生率较低 (1 ) n 类、 类较少引起心律失常 1、抗心律失常药 n 抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速，该药 能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。 n 静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用 ，动物实验发现可导致低血钾，并有 Ia类药物 延长动作电位时程及降低 Vmax效应。 n 复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭 转型室速，机制尚不明了，可能与特异质反应 有关。 2抗病原体药 3抗抑郁药 n 三环类抗抑郁药引起 Q-T间期延长和扭转型室 速的报道较多见。 n 单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其 升高儿茶酚胺水平及加压反应有关。 4皮质激素类 大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测 与严重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期 间 47病人出现心悸、室性早搏。动物实验 证实，地塞米松所致的心律失常与引起儿茶 酚胺释放有关。 钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常， 较常见的是传导异常、窦性心动过缓。 例如：维拉帕米 引起传导阻滞，机制：维拉帕米剂量过大或在体内 蓄积时，其 L-异构体含量相应增高（ L-异构体引起 房室传导阻滞的作用比消旋体强 10倍）。 抑制窦房结，导致心动过缓、心脏骤停、低血压等 。 诱发房颤、室颤等快速型心律失常。 5钙通道阻滞剂 n 抗组胺药特非那定、阿司咪唑： SFDA通报阿司咪唑的可 疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主 ,严重过敏 性休克 7例 ,心律失常 5例 ,心律失常者中 4例为尖端扭转性 室性心动过速。 n 有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动等。 n 降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。 n 正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早 搏，其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离 子、儿茶酚胺效应和延迟后除极有关。 6.其它药物 n 蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞 、窦性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房、窦性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房 性早搏等。性早搏等。 n 抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的心肌抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的心肌 损害，常以心功能不全为主要表现，约有损害，常以心功能不全为主要表现，约有 30并发心律并发心律 失常，表现为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室失常，表现为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室 速，心律失常的发生与用药剂量和时间长短相关。速，心律失常的发生与用药剂量和时间长短相关。 n 利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可 引起心律失常。引起心律失常。 三、致药源性高血压的药物三、致药源性高血压的药物 1含钠盐药物 钠与高血压发病关系密切，血细胞内和 或血管平滑肌细胞钠离子含量增加，可直接或 间接地使外周阻力增加。 原发性高血压患者约有 1 3为钠敏感。 含钠药物可引起细胞内水钠潴留，血管壁增厚，对 升压物质更为敏感。 含钠药物主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。 2皮质激素 使用糖皮质激素的病人， 20出现血压升高。 机制： 盐皮质激素效应 增加儿茶酚胺的敏感性 促进脂肪分解，引起高脂血症和动脉粥样硬化。 n 引起肝损伤的药物也可导致药源性高血压，其机 制为肝脏灭活皮质激素的能力降低。 3.性激素与同化激素 n 刺激血管紧张素的生成 n 刺激骨髓造血功能，使红细胞与血红蛋白 增加，导致血液流变学改变，并能促进肾 小管对水、钠重吸收，从而引起血压升高 。 4非甾体抗炎药 n 抑制环氧化酶，阻碍前列腺素合成，减少了前 列腺素对血管的扩张作用；促进近曲小管对钠 的重吸收，使血压升高。 n 拮抗抗高血压药物的作用：影响利尿药和血管 紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)的降压作用，而使 病人血压升高。 5口服避孕药 n 刺激肝脏合成血管紧张素原，导致肾素 -血管 紧张素 -醛固酮系统活性增高，外周血管阻力 增加，水钠潴留 n 降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收 n 促进 ACTH分泌，增加心输出量等引起血压升高 。 6抗抑郁药 n 三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用 ，易引起高血压危象，应严禁合用。如果 换药，中间至少要停药 2周以上才可使用另 一种药物。 n 单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶 、左旋多巴、多巴胺、麻黄碱等合用，以 免发生高血压。 7直接作用于血管平滑肌的药物 n 凡能激动末梢 受体或 受体的药物，均 具有一定的升高血压作用。 n 治疗偏头痛的麦角胺和具有缩宫作用的麦 角新碱等直接收缩血管平滑肌而具有升压 作用。 8麻醉药品 n 氯胺酮和 -羟丁酸钠等具有阻断迷走神经和 兴奋交感神经作用而使血压升高。 n 血管收缩剂和可卡因同时应用可引起严重 的高血压，甚至诱发高血压危象。 n 大量应用可卡因可使血压一过性升高，而 中毒致死者则是由于交感兴奋、心肌损害 和高血压引起。 9抗高血压药物的反常效应与停药综合征 n 高血压病人服用抗高血压药物治疗可出现 血压升高的反常现象，如甲基多巴、可乐 定、胍乙啶、利血平等静脉注射会引起短 暂的血压升高，忌用于高血压危象和嗜铬 细胞瘤的病人。 n 长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高 血压。 四、致药源性低血压的药物 1血管扩张药 n 硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等：对小静脉和小动 脉均有明显的扩张作用，易导致血压急剧下降 。 n 硝普钠：作用机制与硝酸甘油相似，静脉滴注 速度过快或过量可引起严重的低血压。 n 其他：如硝苯地平等也可引起体位性低血压 n 溴丙胺太林： M胆碱受体阻滞药，大剂量时阻滞神 经节，引起体位性低血压。 n 利血平：耗竭下丘脑及交感神经末梢的儿茶酚胺 类物质，使交感神经张力降低，外周小动脉扩张 而降低血压，作用缓慢而持久。 n 甲基多巴：兴奋延髓脑血管运动中枢的 受体，抑 制外周交感神经，引起小动脉扩张，外周血管阻 力降低而致血压下降，过量容易导致体位性低血 压。 n 可乐定：作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体，抑制 交感神经的传递，从而发挥中枢降压作用，偶见 体位性低血压。 2中枢神经和周围神经抑制药 3抗精神病药 氯丙嗪：可阻滞 受体、抑制心肌 ATP酶， 易引起老年人、高血压和动脉粥样硬化患 者发生低血压。 4其他药物 n 青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和某些头孢 菌素类等抗病原微生物药物，容易导致过敏反应 ，一般均可引起血压下降，低血压持续时间长短 不等，严重者导致过敏性休克。 n 少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压 ；年老体弱、血容量不足的患者，过量使用后导 致大量出汗，造成血容量减少、血压下降，甚至 易出现低血容量性休克。 五、其他药源性心血管疾病五、其他药源性心血管疾病 (一 )药源性心肌缺血 n 心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循环系统心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循环系统 的及时供氧而满足其代谢需要，当氧的供应不能的及时供氧而满足其代谢需要，当氧的供应不能 满足需要时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛满足需要时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛 。 n 长期使用长期使用 受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞 痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突 然加快致心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。然加快致心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。 n 甲状腺素、苯丙胺、甲状腺素、苯丙胺、 受体激动药、咖啡因、受体激动药、咖啡因、 双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱 等均可引起心肌缺血。等均可引起心肌缺血。 n 药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可 引起动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见引起动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见 ，死亡率为，死亡率为 1 2。 n 避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和 脂质代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺脂质代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺 栓塞的危险。栓塞的危险。 n 静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古 霉素、两性霉素霉素、两性霉素 B、放线菌素、放线菌素 D、丝裂霉素等抗、丝裂霉素等抗 生素也可引起血栓栓塞性疾病。生素也可引起血栓栓塞性疾病。 (二 )药源性血栓栓塞疾病 （三） 心肌炎与心肌病 l