非血缘供体与血缘供体异基因外周血干细胞移植治疗白血病的临床研究

王健民 章卫平 冯曹波 杨建民 宋献民 陈 莉 侯 军 周 虹 倪 雄 胡晓霞 高 磊 邱慧颖 李红梅 丁晓勤 非血缘供体与血缘供体异基因外周血 干细胞移植治疗白血病的临床研究 第二军医大学附属长海医院血液 科 前 言 u异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)是恶性 血液病的重要治疗方法。 allo-HSCT的最佳 供体是 HLA配型完全相合的同胞供体。 u但是我国目前独生子女家庭已成社会主流 HLA相合同胞供体日趋减少；非血缘关系供 体将成为 allo-HSCT供体的主要来源。 前 言 u随着我国非血缘关系供体资料库的不断扩大， 越来越多的患者将得到接受移植治疗的机会。 u本研究对我院 2000年 6月以来接受非血缘 (无关 ) 供体移植（ UD-PBSCT 60例 ）与血缘 (亲属 )供体 移植（ RD-PBSCT 78例 ）治疗白血病共 138例作 一对比研究 (非随机 )。 病例和方法 病例特点 uUD-PBSCT组 60例患者中男 44例，女 16例，年龄 20(14 48)岁，诊断为 AML16例， ALL18例， CML26例，发病至移植中位时间 14(3 70)个月。 uRD-PBSCT组 78例患者中男 50例，女 28例，年龄 34(12 50)岁。诊断为 AML18例， ALL15例， CML45例，发病至移植中位时间 11(3 64)个月。 两组移植患者一般情况 性 别 男性 女性 年 龄 中位年 龄 发 病至移植 中位 时间 合 计 血 缘组 50 28 34（ 12-50） 11（ 3-64） 78 非血 缘 组 44 16 20（ 14-48） 14（ 3-70） 60 两组病种及移植时状态 AML CR1 CR2 NR ALL CR1 CR2 NR CML CP1 AP BP-CP2 合 计 血 缘组 13 3 2 7 7 1 41 2 2 78 非血 缘组 12 2 2 8 8 2 22 2 2 60 合 计 26 5 4 15 15 3 63 4 4 138 病例特点 u标危组： 急性白血病 CRl（ AL-CR1），慢粒第 1次慢 性期（ CML-CPl），不伴有预后差染色体类型者。 u高危组： AL-CRl以上或复发阶段， CML-CPl以上或 加速急变期，伴有预后差的染色体类型者。 RD-PBSCT标危组 61例，高危组 17例。 UD-PBSCT标危组 42例，高危组 18例。 非血缘供者及 HLA配型 u 57位供者来自中华骨髓库， 2位来自台湾骨髓库， 1位来 自香港骨髓库。 HLA基因位点全相合 28例， 1位点不合 26例， 2位点不合 5例， 3位点不合 1例。 u 供者中位年龄 26（ 18 42）岁，其中性别相同 43例（男 -男 33例，女 -女 10例），性别不同 17例（男 -女 6例，女 -男 11例）。 u ABO全相合 21例，次要不合 10例，主要不合 29例。 u 血缘移植组所有供者均来自患者同胞兄弟姐妹， HLA 基因位点全相合。 u 供者中位年龄 33（ 17 52）岁，其中供受者性别相同 35例（男 -男 27例，女 -女 8例），性别不同 43例（男 - 女 20例，女 -男 23例）， u ABO全相合 47例，次要不合 16例，主要不合 15例。 血缘供者及 HLA配型 两组供体情况及 HLA配型 供体 来源 平均 年 龄 HLA基因位点 相合 不合 性 别 相同 不同 血型 相合 不合 血 缘组 同胞 33 78 0 35 43 47 31 非血 缘组 骨髓 库 26 28 32 43 17 21 39 预处理方案 u 急性白血病采用 CTX+ Vp16+ TBI方案，具体剂量 ： CTX 60mg/kg.d2d ，静脉滴注（ -4d -3d） Vp1610mg/kg.d2d ，静脉滴注（ -4d -3d） TBI 6.0 8.0Gy,单次（ -1d） (肺部 7.0Gy以下） u 慢粒采用 CTX+TBI（剂量同上）或 Flu+BU方案 ： Flu 30mg/m2.d5d ，静脉滴注 (-10d -6d) BU 4mg/kg.d3d ，分 4次口服（ -5d -3d） 或白舒菲 3.6mg/kg.d3d ，分 4次静滴（ -5d -3d） 干细胞动员与输注 u 外周血干细胞动员采用 G-CSF 5g/kg.d5d 。应用血 细胞分离机进行外周血干细胞采集，平均每位采集 2次 UD-PBSCT组： 输入 MNC中位数 5.2(3.8 7.2)10 8/kg CD34+细胞中位数 2.8(1.1 6.5)10 6/kg RD-PBSCT组： 输入 MNC中位数 5.4(3.4 7.3)10 8/kg CD34+细胞中位数 2.7(1.2 6.8)10 6/kg u两组移植物 MNC和 CD34+细胞数均无显著性差异 支持治疗 u患者移植前全面体检，清除口腔、耳鼻道、肛 周及呼吸道等的感染灶；以 1： 2000的洗必泰 药浴后进入百级层流洁净室进行全环境保护。 u+5d +10d应用免疫球蛋白 10g/d。粒缺开始予 G-CSF 5 g/kg.d至植活。根据血常规情况输 血制品支持治疗，维持 Hb 70g/L， BPC 20 109/L，血制品均经照射后输给患者。 GVHD预防方案 u RD-PBSCT组采用 MMF+CsA+MTX三联方案： CsA： 2mg/kg.d，静滴，至肠道功能恢复时改为口服。 MTX： 15mg +1d， 10mg +3d， +6d，静滴。 MMF： l.0g 2/日，口服， +1d +28d。 u UD-PBSCT组再加用 ATG组成 MMF+CsA+MTX+ATG四联方案： ATG： 4 5mg/kg.d4d ，静滴， -4d -1d。 其它并发症预防 u按照我院移植常规药物预防细菌、真菌、卡式 肺囊虫、病毒等致病微生物感染。 u如出现感染，先予经验性治疗，然而再根据病 原学结果作对应治疗。 uVOD预防采用低分子右旋糖苷、山莨菪碱联合 前列腺素 El脂质微球 (Lipo-PGE1)。 植活检测及定期随访 u连续 3d ANC 0.510 9/L以及在连续 7d不输血 小板的情况下 BPC 2010 9/L，为达到植入指 标。所有患者造血重建均经性染色体和 /或 PCR -STR指纹图证实。 u移植后定期进行血常规、骨髓形态学、细胞遗 传学 (性染色体及 Ph1染色体 )和 bcr/abl融合基 因检查，判定疾病状态。 统计学分析 u采用 SPSS统计软件进行分析 u随访终点为 2007年 12月 30日 结 果 造血功能重建 uUD-PBSCT组 60例中， 58例（ 96.6%）患者获得 造血功能重建，其中 2例 AML患者因移植早期并 发败血症（真菌及绿脓）而死亡未完成植入。 uRD-PBSCT组 78例中，所有（ 100%）患者均获造 血功能重建。没有患者发生移植早期死亡。 两组造血功能重建情况 例 造血 数 重建 ANC0.510 9/L 中位 时间 BPC2010 9/L 中位 时间 血 缘组 78 78(100%) 13.7(11-18)d 15.4(0 38)d 非血 缘组 60 58(96.6%) 14.3(9-26)d 15.9(0 33)d P值值 0.05 0.05 0.05 非血缘组 GVHD发生情况 u58例造血重建者中 30例发生 aGVHD， 发生率为 51.7 ， 其中 I度 7例， II度 10例， III度 5例， IV度 8例。 uaGVHD以胃肠道病变（腹泻）为主，对糖皮质激素 治疗反应率低，死亡率相对较高。 u46例存活超过 3个月患者中发生 cGVHD26例， 发生率 56.5 。其中局限型和广泛型分别为 22例和 4例。 血缘组 GVHD发生情况 u78例患者中 23例发生 aGVHD，累计 发生率为 29.5 ， 其中 I度 7例， II度 12例， III度 3例， IV度 1例。 uaGVHD以皮肤损害（皮疹）为主，对糖皮质激素治 疗反应率高，死亡率相对较低。 u70例存活超过 3个月患者中发生 cGVHD37例， 发生率 52.9， 其中局限型和广泛型分别为 30例和 7例。 两组 aGVHD和 cGVHD比较 例数 aGVHD 发 生率 aGVHD 例数 3月 cGVHD 总 例数 广泛 cGVHD 死亡 例数 血 缘组 78 23 (29.5%) 4 (5.1%) 70 37 (52.9%) 7 (10.0%) 2+3 (6.4%) 非血 缘 组 58 30 (51.7%) 13 (22.4%) 46 26 (56.5%) 4 (8.7 ) 8+2 (17.2%) P值值 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 两组致死性感染比较 感染 总 例数 早期 败 血症 间质 性 肺炎 真菌性 肺炎 cGVHD 伴感染 血 缘组 10 (12.8%) 0 (0%) 4 (5.1%) 2 (2.6%) 4 (5.1%) 非血 缘组 9 (15.0%) 2 (3.3%) 3 (5.0%) 2 (3.3%) 2 (3.3%) P值值 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 两组复发及复发死亡比较 总 例数 AML ALL CML DSI等无 效死亡 再 CR 血 缘组 16 (20.5%) 6 6 4 15 (19.2%) 1 (DSI) 非血 缘组 8 (13.3%) 3 4 1 4 (6.7%) 4 (DSI) P值值 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 随访结果 uUD-PBSCT组无病存活 40例，中位随访时间 25.6（ 6 90）个月， 预期 3年 DFS 62.9%，其 中，高危组和标危组分别为 68.2%和 61%。 uRD-PBSCT组无病存活 50例，中位随访时间 33.8（ 6 86）个月， 预期 3年 DFS 68.4%，其 中，高危组和标危组分别为 37.7%和 76.1%。 P0.05 血缘组 N=78 非血缘组 N=60 P0.05 血缘标危组 N=61 非血缘标危组 N=42 P0.05 非血缘高危组 N=18 非血缘标危组 N=42 小 结 小 结 u采用 UD-PBSCT治疗，与 RD-PBSCT相比，植入率 及造血重建时间均无显著性差别。 u本组 UD-PBSCT中位随访时间 25.6个月，预期 3 年 DFS为 62.9%，尤其是高危组达 68.2%。 u表明该疗法可有效治疗白血病，对无血缘供体 患者来说是完全可接受的治疗选择。 小 结 u 采用 UD-PBSCT治疗， aGVHD及重度（ III-IV度） aGVHD发 生率仍然较高，前者为 51.7，后者高达 22.4%。 u 分析 GVHD发生率高的原因，除非血缘关系供体因素外， 还可能与 HLA配型相合程度有关，本组 60例中供受者 1-3 个 HLA基因位点不合占 32例， u 提示我们在 UD-PBSCT选择移植供体时，尽可能要求供受 者 HLA基因位点全相合。 小 结 u 本研究显示 UD-PBSCT组与 RD-PBSCT组移植后复发率 均较高，前者为 13.3，后者为 20.5，分析其原因可 能与入组病例中有较多难治复发等高危患者有关。 u 有意义的是两组移植后复发患者予 DSI或 DLI治疗，其