造影剂的肾脏损害及预防王玮

对比剂肾病及防治策略 广州医学院第一附属医院 王玮 对比剂肾病及防治策略 n 概述 n 对比剂肾病的概念 n 对比剂肾病的危害 n 对比剂肾病发生的危险因素 n 对比剂肾病的发生机制 n 对比剂肾病的临床表现 n 对比剂肾病的防治 肾脏有丰富的血液供应 每个肾有 100万个肾单位 肾功能衰竭 急性肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭的定义 是一种临床综合症，是由各种原因 使双肾排泄功能在短期内（数小时至数 周）迅速减退， GFR下降至正常值的 50 （原有慢性肾脏疾病肾功能不全下降 15）以下，伴有 Scr、 BUN等代谢产 物储留，并引起水、电解质平衡失调及 急性尿毒症症状 急性肾功能衰竭的定义 广义的 急性肾功能衰竭 肾前性 肾 性 肾后性 急性肾小管坏死 狭义的急性肾功能衰竭 急性肾小管坏死 肾缺血 肾中毒 创伤、重度低 血容量等因素 外源性毒素 内源性毒素 造影剂 药物 重金属生物 毒素等因素 横纹肌溶解 症溶血尿酸 增高等因素 造影剂简介造影剂简介 造影剂指临床检查和治疗中为了增造影剂指临床检查和治疗中为了增 加某一内脏组织或腔道对比度，更加清加某一内脏组织或腔道对比度，更加清 晰地显示器官或腔道的形态，轮廓及病晰地显示器官或腔道的形态，轮廓及病 变特征，常需要应用某些特殊物质，这变特征，常需要应用某些特殊物质，这 种物质就叫对比剂（种物质就叫对比剂（ control medium） ，俗称造影剂，俗称造影剂 。 造影剂简介造影剂简介 无机碘化物和有机碘化物无机碘化物和有机碘化物 碘造影剂最初是以碘化钠（碘造影剂最初是以碘化钠（ 1924年年 ）、碘化钾这种无机形式出现的，后来）、碘化钾这种无机形式出现的，后来 就出现以泛影葡胺为代表的有机碘化物就出现以泛影葡胺为代表的有机碘化物 ，以及后来的碘葡胺（优维显）、碘海，以及后来的碘葡胺（优维显）、碘海 醇（欧乃派克）、典比乐、碘克沙醇（醇（欧乃派克）、典比乐、碘克沙醇（ 威视派克）。威视派克）。 造影剂简介造影剂简介 单聚体和二聚体单聚体和二聚体 单聚、二聚指有机碘造影剂中一分子有单聚、二聚指有机碘造影剂中一分子有 机碘含有一个或两个三碘苯环，当分子结构机碘含有一个或两个三碘苯环，当分子结构 中含碘量越高，造影的清晰度就相对越好，中含碘量越高，造影的清晰度就相对越好， 所以单从此角度讲二聚造影剂清晰度高于单所以单从此角度讲二聚造影剂清晰度高于单 聚聚 常用的优维显、欧乃派克属于单聚，威常用的优维显、欧乃派克属于单聚，威 视派克属于二聚造影剂视派克属于二聚造影剂 造影剂简介造影剂简介 高渗造影剂和低渗造影剂高渗造影剂和低渗造影剂 溶液的渗透压取决于溶液中所含的离子数，液态溶液的渗透压取决于溶液中所含的离子数，液态 离子型造影剂会离解成阳离子和阴离子，因此离子型离子型造影剂会离解成阳离子和阴离子，因此离子型 造影剂渗透压高于非离子型。二聚体造影剂的每一分造影剂渗透压高于非离子型。二聚体造影剂的每一分 子含两个三碘苯环，相当于两个分子单体造影剂的含子含两个三碘苯环，相当于两个分子单体造影剂的含 碘量，所以单体造影剂的渗透压高于二聚体渗透压碘量，所以单体造影剂的渗透压高于二聚体渗透压 最早高渗造影剂其渗透压是正常血浆渗透压的最早高渗造影剂其渗透压是正常血浆渗透压的 5-7 倍，后来出现倍，后来出现 “低渗低渗 ”造影剂渗透压是正常造影剂渗透压是正常 2-3倍，倍， 20世世 纪纪 90年代后出现了真正与血浆渗透压相同的等渗造影年代后出现了真正与血浆渗透压相同的等渗造影 剂，代表物碘克沙醇（威视派克）剂，代表物碘克沙醇（威视派克） 造影剂简介造影剂简介 离子型造影剂和非离子型造影剂离子型造影剂和非离子型造影剂 后者渗透压显著降低，毒副反应少，生物后者渗透压显著降低，毒副反应少，生物 安全性大，对神经系统毒性低安全性大，对神经系统毒性低 碘造影剂代谢碘造影剂代谢 主要分布在细胞外液，主要经肾脏排泄（主要分布在细胞外液，主要经肾脏排泄（ 通常通常 24小时），不能被代谢，原形存在（无蛋小时），不能被代谢，原形存在（无蛋 白结合），可以被渗透白结合），可以被渗透 造影剂简介造影剂简介 造影剂浓度造影剂浓度 在临床中离子型造影剂多以每在临床中离子型造影剂多以每 100ml 溶液含有固体造影剂多少克表示，如溶液含有固体造影剂多少克表示，如 370 就表示每毫升该溶液含碘就表示每毫升该溶液含碘 370mg。在含。在含 碘造影剂中黏度也是一个重要特性。二碘造影剂中黏度也是一个重要特性。二 聚体分子大于单体，故黏度也大聚体分子大于单体，故黏度也大 对比剂肾病及防治策略 n 概述 n 对比剂肾病的概念 n 对比剂肾病的危害 n 对比剂肾病发生的危险因素 n 对比剂肾病的发生机制 n 对比剂肾病的临床表现 n 对比剂肾病的防治 欧洲泌尿生殖放射协会 5.0版（ ESUR-guidelines 2005） 对比剂肾毒性的定义 对比剂的肾毒性是指排除其它原因的 情况下，使用对比剂（ CM） 血管内给药 后 3天内出现的肾功能损害（血清肌酐升高 25或 44 mol/L(0.5mg/dl) 。 CIN的发生率 n 肾功能正常者发生率 2.0mg/dl时， 60的患者会发生 CIN Scr5mg/dl时， 50病例可呈不可逆性的 CIN n 糖尿病： Lautin等报道发病率是 16 n 充血性心力衰竭 n 大剂量使用对比剂（高渗、大量、 72h重复应用 ） n 有效血容量降低如脱水、肾综、肝硬化等 n 近期接受过非甾体类抗炎药等肾毒性药物者 对比剂肾病的相关危险因素 肾功能不全 糖尿病 糖尿病伴肾功能不全 年龄（高龄） 血容量不足 低血压 心输出量减少 使用肾毒性药物 (NSAIDs) McCullough, Manske, Rudnick 无危险因素的患者，发生对比剂肾病的危险性是低的。 使用对比剂前的危险性评估 n 低危患者 n 无肾功能损害病史 Cr 120 mol/L, GFR 70岁 n 糖尿病 n 前 72小时中用过对比剂 n 充血性心衰 n 肝硬化 n 肾病综合症 Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol 2004;183:1673-1689. 外周血管疾病 用利尿剂，特别是呋塞米 肾毒性药物 高血压 高尿酸血症或高胆固醇血症 多发性骨髓瘤 危险因素的累加效应危险因素的累加效应 由由 Cochran及其他研究者证实，及其他研究者证实， 具有多重危险因素（具有具有多重危险因素（具有 4个或以上个或以上 独立危险因素）的患者发生独立危险因素）的患者发生 CIN的危的危 险高达险高达 50！无论是外周血管造影还！无论是外周血管造影还 是是 PCI患者。患者。 对比剂肾病及防治策略 n 概述 n 对比剂肾病的概念 n 对比剂肾病的危害 n 对比剂肾病发生的危险因素 n 对比剂肾病的发生机制 n 对比剂肾病的临床表现 n 对比剂肾病的防治 肾脏血流 肾脏重量只 占体重 0.4%， 但 肾血流量却占每 分静息心排血量 的 2025%， 所 以血中携带的所 有溶质很快被运 送至肾实质 。 肾单位的重吸收机制 水的重吸收 n75% n5% n15% n5% 结果：经过肾单 位后造影剂的浓度增 加 50100倍。 180L/day 1L/day CIN的发生机制 n 肾缺血 机制一 造影剂注射 血浆渗透压增高 血管扩张 肾素血管紧张素系统兴奋 肾血管收缩 渗透性利尿 血容量下降 CIN的发生机制 n 肾缺血 机制二 造影剂注射 血浆渗透压增高 血管扩张 内皮素、前列环素、 NO、腺苷等血管活性因子变化 肾血管收缩、肾血流重新分配 CIN的发生机制 n 肾缺血 高渗造影剂的致血管收缩作用比低高渗造影剂的致血管收缩作用比低 渗造影剂强。研究发现血浆内皮血管渗造影剂强。研究发现血浆内皮血管 收缩素水平与肾内血管收缩程度一致收缩素水平与肾内血管收缩程度一致 ，在造影剂注射后，在造影剂注射后 5分钟增加，分钟增加， 30分钟分钟 回复至基线水平回复至基线水平 CIN的发生机制 n 肾 小管损伤（肾小管毒性）小管损伤（肾小管毒性） 造影剂注射 肾小管上皮细胞空泡 变性、线粒体结构损 伤、溶酶体释放增加 直接作用 肾小管损伤 超氧化物歧化 酶、过氧化氢 酶活性降低 脂质过氧 化物增加 使尿酸、草酸 盐、 TH蛋白 等排泄增加， 加上脱水因素 肾小管阻塞 ？ CIN的发生机制的发生机制 n 肾 小管损伤小管损伤 （肾小管毒性（肾小管毒性 ） ： 慢性肾衰竭和糖尿病患者中慢性肾衰竭和糖尿病患者中 氧化应急反应增加，是导致内皮氧化应急反应增加，是导致内皮 功能损伤的重要因素。功能损伤的重要因素。 CIN的发生机制的发生机制 n 造影剂肾滞留 多个调查报告了造影剂肾滞留与多个调查报告了造影剂肾滞留与 CIN的关系，的关系， CT显示造影剂肾滞留比显示造影剂肾滞留比 Cr对对 CIN发展有更好的预测价值。在发展有更好的预测价值。在 具有肾损伤和（或）年龄具有肾损伤和（或）年龄 73岁的患岁的患 者中，造影剂肾皮质滞留比率和者中，造影剂肾皮质滞留比率和 CIN 发生率都更高发生率都更高 对比剂肾病的机制 n 血管收缩 n 渗透压诱发的 肾内压力改变 n 对平滑肌的直接作用 n 尿钠排泄 肾小管肾小球反馈 (TG-反馈 ) n 腺苷、内皮素、氧自由基和 Ca2+ n 红细胞聚集 n 肾小管细胞直接损伤 n 化学毒性 n 肾髓质细胞坏死 n ”肾前 ”低血压，如脱水以后 Katzberg RW, Radiology, 1997; 204:297-312 对比剂进入肾脏 肾小球滤过，对肾小管上皮 的直接毒性作用 对比剂分子在尿中浓缩， 用药后 4小时达到 200-500mg/ml 对比剂不经肾小管吸收和分泌 尿的高渗状态增加肾小管内的静水压 肾小球滤过率 降低 刺激肾小球 /肾小管 反馈机制 肾脏小动脉收缩 肾脏总血流量减少 渗透压效应 血流动力学效应 残留的血流从髓质部 分流到皮质部 肾小管上皮的代谢需求增加 肾小管的缺血损伤 肾小管功能损害 肾脏工作效率降低 对比剂诱发的肾病 酶从尿中排泄 血清肌酐清除率降低 化学毒性 对 比 剂 肾 病 的 发 生 机 制 几乎所有的注射对比剂的患 者都会出现一过性的 GFR降低， 但是否出现具有临床意义的急性 肾功能损害取决于是否存在其他 的危险因素。 对比剂肾病及防治策略 n 概述 n 对比剂肾病的概念 n 对比剂肾病的危害 n 对比剂肾病发生的危险因素 n 对比剂肾病的发生机制 n 对比剂肾病的临床表现 n 对比剂肾病的防治 对比剂肾病临床表现 n 轻者仅有短暂性肾功能损害，无临床表现 n 中度肾功能损害可有或无明显临床表现， 约 10天多能好转和完全恢复正常 n 重度肾功能损害，多表现为少尿型 AFR,需 要透析治疗。表现为非少尿型 AFR症状轻 ，易漏诊 n 原有肾脏病或损伤严重，肾功能衰竭不可 逆 尿 量 尿量的变化是急性肾功能衰竭（ AFR） 的重要临床特征之一，是重要的诊断依据之 一 典型 AFR经历正常尿量 少尿 多尿 少尿的定义： 1.1 mg/dL n 排除标准 : 用多巴胺、 FNP、 NAC或甘露醇的患者 n 主要终点 : 48小时 SCr升高 25% Merten GJ et al. JAMA. 2004;291:2328-2334. 碳酸氢钠预防对比剂肾病的随机对照试验 用 NaHCO3补液的患者中 CIN发 生率降低 Merten GJ et al. JAMA. 2004;291:2328-2334. 8/59 1/60 P=0.02 研究的局限性 n 只有一个研究单位 n 没有对研究者设盲 n 样本量小 n 试验提前停止 n 所有结果取决于 1个事件的差别 n 需要在更大规模的多中心试验中进行验证 增加血容量（静脉水化） n 机制： 降低对比剂在血液中的浓度 减少肾脏缩血管物资的生成 对抗 RAS系统减轻球管反馈 增加尿量减轻肾小管的阻塞 碱性液体提高细胞外液的 PH值可以抑制氧 自由基生成 n 不足 ：未得到大规模多中心试验的证实 增加血容量（静脉水化） n 0.9%盐水滴注，造影前后， 1-1.5ml(kg.h) n 维持 12小时尿量在 75-125ml/h n 左心功能不全注意补液速度和量 n 高危患者及 11%慢性肾功能不全患者仍可 发生对比剂肾病 小结 : 给有 CIN危险的患者补液 n 用盐水静脉补液比无限制的口服补液好 n 生理盐水比半张盐水好 n 碳酸氢钠静脉注射 n 补液时间，从注射前 12小时到注射后 12小时 在高危患者中预防 CIN 停用肾毒性药物 造影检查前应当尽可能停用非必需的肾毒 性药物 (如， NSAID)和利尿剂，最好提前 2 -3天就停用 Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol. 2004 Dec;183(6):1673-89 哪些药物是肾毒性药物 ? 危险，肯定要避免的 n 非甾体抗炎药 (NSAID)(包括 COX-1抑制剂和 COX-2抑制 剂 ) n 氨基糖苷类药物 n 环孢素 n FK-506 n 两性霉素 B 危险性不明的药物 n ACE抑制剂 /血管紧张素受体阻滞剂 n 长期用利尿剂 Alamartine E et al. Eur J Intern Med. 2003;14:426-431; Evenepoel P. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2004;18:37-52; Heyman SN et al. Invest Radiol. 1999;34:685-691; Morcos SK et al. Eur Radiol. 1999;9:1602-1613. 预防 CIN的药物干预 n N-乙酰半胱氨酸（ NAC） NAC是一种具有血管扩张性能的含巯基的 抗氧化剂，目前大多数试验显示其对肾功 能不全或高危患者有减少 CIN发生率的作用 ，以及血液透析患者减少心血管复合终点 ，但也有一些报告呈阴性结果或得不出结 论（ 5:8） n 血管扩张剂 n 钙离子通道阻滞剂 1.动物试验提示能改善对比剂的肾血流降低 2.Neumayer HH等（ Nephrol Dial Transplant 1989,4:1030-6）和 Russo D等（ Nephron 1990,55:254-7 ） 的研究发现造影术前给予硝苯地 平有益。但试验规模小、入选病例少、未包括高 风险病人，故 结果意义有限 3.以后的研究显示事先给予钙离子通道阻滞剂 无 益或反而有害 目前观点：钙离子通道阻滞剂不作为常规预防用 药 n 心房利钠肽（ ANP）、 前列腺素 E1、 ACEI 、 L-精氨酸、多巴胺及茶碱等是否有益有 争议，晚近的试验研究都 未能显示肾保护 作用，有的甚至产生有害的作用 n 非诺多泮：选择性 DA-1受体激动剂，且不兴奋 1 、 1受体，故而能增加肾血流量，并能阻止血液 由髓质向皮质分流而导致髓质缺血缺氧。 Kini等研究（ Rev Cardiovasc Med,2001,2 Suppl 1,S19 -25） : 227例慢性肾功能不全行血管造影术患者， 分成非诺多泮组 110例，对照组 117例，结果 CIN 的发生率在试验组为 4.5，对照组为 18.8（ P 0.0009） Tumin等多中心随机临床研究 （ Am Heart J,2002,143(5):894-903): 表明非诺多泮能起到预防 作用，且发现注射造影剂后试验组肾血流下降为15.8，而对照组为 33.2 Stone G等报告的对比剂研究（ 2003），显示非 诺多泮对于预防 CIN无效 n 利尿剂和甘露醇 早期对 CIN的预防主要是通过静脉补液和 使用利尿剂和甘露醇以加快对比剂的清除。 Katzberg RW等研究（ 1977）、 Weisberg LS等（ 1994）研究、 Solomon R等研究（ 1994 ）显示利尿剂和甘露醇不仅 不能起到预防 CIN 的作用 ，反而可以加重 CIN和增加 CIN患者的 住院率。 有有 害害 药药 物物 血液滤过 n 最近一项研究显示慢性肾功能衰竭患者造影后行 血液滤过可有效预防肾功能的恶化 n 血滤和扩容从术前 4-8小时至术后 18-24小时 n 由于血液滤过费用昂贵且有潜在的副作用，因此 不适合作为常规预防措施 n 需要更权威的试验 n 除非存在容量负荷过重，否则不推荐使用 对比剂的选择 n 多项研究显示： n 在肾功能正常或无危险因素的患者，低渗 性对比剂（ LOCM） 和高渗性对比剂（ HOCM） 发生 CIN情况相仿，非离子等渗 对比剂（ IOCM）的 CIN发生率较 LOCM无 差异或更低 n 在原有肾功能不全或有危险因素的患者， 降低 CIN发生率： IOCMLOCMHOCM 对比剂的选择 n 离子型单体：泛影蒲胺，显影葡胺 n 离子型双聚体：碘克沙酸（低渗显影葡胺 ） n 非离子型单体：碘海醇，碘帕醇，碘比醇 （碘必乐）（三代显） n 非离子型双聚体：碘曲仑，碘克沙醇（伊 索显）（威视派克） 对比剂的选择 n 离子型渗透压比较高，目前较少用于心脑 血管造影，改由低渗性造影剂代替 n 理论上非离子型低渗及等渗造影剂可提供 更高质量的影像和更小的肾毒性 n 减少对比剂用量可降低对比剂肾病的发生 率 n 用量小于 2ml/kg相对安全 n 对比剂用量与对比剂肾病之间没有线性关 系 等渗造影剂的肾毒性较小 n 等渗造影剂产生渗透性利尿的程度较低 ，所以利钠效果也小，对髓质缺氧、容 量不足、血管活性介质活化的效应小 n 同时伴糖尿病和肾损害的患者这些机制 的调节紊乱可能使他们易发生造影剂肾 病 n 对这些影响小的造影剂能降低危险人群 的肾毒性的发生 预防造影剂肾病 处理模式的转变 低危 谨慎 用药 低渗造影