遵循血脂异常防治指南规范他汀治疗

遵循血脂异常防治指南 规范他汀治疗 武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所 李玉明 2007年 5月公布 1997年 血脂异常防治建议 2007年 中国成人血脂异常防治指南 中国成人血脂异常防治指南出台 中国血脂指南的主要特点 血脂分层切点第一次依据我国流行病学数据 心血管病综合危险性评价将 高血压 单列， 引入极高危概念，极高危患者的降脂目标为 80 mg/dl 调脂药物的使用 -充分治疗，谨慎使用 糖尿病冠心病等危症 代谢综合症的定义 血 脂 指 南 的 核 心 血脂异常 心血管病整体危险评估 血脂项目 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 40 150 40 150 240 160 200 减 低 20% 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病 +糖尿病 综合危险评估 :极高危患者 -冠心病 中 国 o 急性冠脉综合征病人 o 缺血性心血管病合并糖尿病 美国 NCEP ATP III 心血管病合并 : o 多重危险因素 (特别是糖尿病 ) o 严重及未得到很好控制的危险因 素（特别是长期吸烟） o 代谢综合症的多重危险因素（特 别是甘油三酯 200mg/dL+非 HDL -C 130mg/dL,伴有 HDL-C 20%为 冠心病等危症。 *急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 为什么高危患者的 LDL-C目标 定为 100mg/dl? 研究 未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀 80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组 相比增加 31例 ,第一死亡原因是癌症（ 1.5% vs 1.7%) TNT研究主要结果 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 10mg 阿托伐 他汀 80mg 阿托伐他 汀 P值 主要心血管 事件 10.9%（ 155） 8.7%（ 121） 0.0002 冠心病死亡 2.5% （ 127） 2.0%（ 101） 0.09 总死亡 5.6%（ 127） 5.5%（ 158） 0.92 强化降脂的一项探索性研究 TNT（ Treat to New Target ） p0.001 1.2% 8.1% 7.2% 0.2% 5.8% 5.3% 0% 3% 6% 9% 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 p0.001 p0.001 肝转氨酶升高 不良事件 停药 高剂量阿托伐他汀（ 80mg） 组的肝酶异常增加了 6 倍， 不良事件和停药的发生率也明显增加。 TNT研究的安全性结果 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 为什么将极高危目标 定为 80mg/dl? Baboon Howler monkey Night monkey 野生灵长类动物 Hazda Inuit Kung Tygmy San 人类（原始部落） Horse Boar Peccary Black rinoceros African elephant 野生哺乳动物 Adult American 现代人类 50 70 90 110 130 150 170 190 210 总胆固醇含量 (mg/dl) 0.04816*135 (3.5) placebo72 (1.9)ACSMIRACL 2 prevention 1 prevention 0.048 0.001 0.07 36 22 11 119 (3.1) angioplasty 101(2.6) Atova. 10mg 99.8(2.57) prava.20mg 77 (2.0) 77(2.0) 80(2.06) CHD CHD CHD AVERT TNT IDEAL Diabetes Hypertension CHD ACS Patient population 37 36 17 16* 1 end point reduction (%) 0.001 0.0005 0.02 0.005 P-value ComparatorAtorvastatin 80mg 119 (3.1) placebo68 (1.8)CARDS 133 (3.5) placebo87 (2.3)ASCOT 110 (2.8) usual care95 (2.5)ALLIANCE 95 (2.5) pravastatin62 (1.6)PROVE-IT Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L)Study 最近临床试验表明 LDL降至 70mg/dl是不现实的目标 结合循证医学证据及中国临床实践环境 确定治疗的起点和目标 降脂治疗在冠心病预防中的循证医学证据 n 一级预防 n 饮食治疗试验 : LAVS, Oslo trial, MRFIT, European n Collaborative Study n 药物降脂试验 : LRC-CPPT, HHS, WOSCOPS, n AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LL, MEGA n 二级预防 n 稳定性冠心病 : 4S, CARE, LIPID, VA-HIT, HPS, AVERT, n TNT, IDEAL, CCSPS n 急性冠脉综合征后 : MIRACL, PROVE-IT, A-Z n 特殊人群降脂试验 n 老年人 : PROSPER n 糖尿病 : CARDS, DIAS, FIELD n 冠脉介入治疗后 : LIPS 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 血脂异常 的治疗原则 目的 -防治冠心病 危险评估 冠心病及其等危症 心血管危险因素 血脂水平 治疗决定 方法 : 生活方式治疗为基础 药物治疗 判断 : 启动治疗条件 血脂治疗目标设定 危险 等级 TLC 开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危： 10年危险 性 5% 高于 目标 值 TC6.99mmol/l(270mg/dl) LDL-C4.92mmol/l(190mg/dl) TC6.22mmol/l(240mg/dl) LDL- C4.14mmol/l(160mg/dl) 中危： 10年危险 性 5%-10% 高于 目标 值 TC6.22mmol/l(240mg/dl) LDL-C4.14mmol/l(160mg/dl) TC5.18mmol/l(200mg/dl) LDL- C3.37mmol/l(130mg/dl) 高危 ： CHD或 CHD等危症，或 10年危险性 10%- 15% 高于 目标 值 TC4.14mmol/l(160mg/dl) LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl) TC4.14mmol/l(160mg/dl) LDL- C2.59mmol/l(100mg/dl) 极高危 ： ACS或 缺血性心血管病 合并糖尿病 高于 目标 值 TC4.14mmol/l(160mg/dl) LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl) TC3.11mmol/l(120mg/dl) LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl) 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 血脂异常患者 开始调脂治疗的 TC和 LDL-C值及其目标值 有治疗作用的生活方式改变 (TLC) 药物治疗 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 血脂异常的干预措施 膳食成分 膳食改变 LDL-C下降大致幅度 主要措施 饱和脂肪 7% 总能量 8-10% 膳食胆固醇 200mg/天 3-5% 减肥 减轻 10斤 5-8% 选用措施 可溶性纤维 5-10克 /天 3-5% 植物固醇 2克 /天 6-15% 综合累积效果 20-30% 改变膳食降低 LDL-C的效果 合理应用他汀类药物 LDL-C达 标 率 % LDL-C160mg/dl LDL-C130mg/dl LDL-C100mg/dl LDL-C80mg/dl 91% 77% 49% # 38% 50% 基线 LDL-C=100129mg/dl, LDL-C100mg/dl为达标目标值 基线 LDL-C100mg/dl, LDL-C下降 30%为达标目标值 血脂异常患者依据 2004年 ATP 不同危 险 分 层 LDL-C达 标 率 N=2094 第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究 .中华心血管杂志 .2007;35:420-427 中国使用降脂药物达标率仅 50% 他汀 抑制 HMG-CoA 还原酶 HMG-CoA 还原酶抑制剂 抑制胆固醇合成 LDL 受体上调 VLDL 生成减少 LDL转移和代谢增加 能转化成 LDL的 VLDL 减少 降低 TC, LDL-C, 和 TG 他汀类作用机制 = H CH3 = H Davignon. Personal communication, 1998. HO O H3C O O 内皮功能内皮功能 血小板聚集血小板聚集 PAI-1 血粘度血粘度 组织因子组织因子 sE-选择蛋白选择蛋白 细胞增殖细胞增殖 细胞移行细胞移行 氧化氧化 细胞保护作用细胞保护作用 免疫抑制免疫抑制 NO 合成合成 多重作用：多重作用： 药物类别特有药物类别特有 35: 390-413. 如何看待他汀的疗效 标准剂量他汀可降低 LDL-C30%-40% 他汀降 (调 )脂疗效还包括升高 HDL-C，降低 TG等 他汀剂量加倍，疗效增加约 6% ，不良反应明显增加 他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮 他汀降低心血管事件：循证医学证据 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状 n 单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌 炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌 炎的发生率增加 n 多数他汀类药物由肝脏细胞色素 P-450进行代 谢，因此，同其他与 CYP药物代谢系统有关的 药物同用时会发生不利的药物相互作用 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277 与 CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗 剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛 ，烟酸 ) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素 ) 抗哮喘药物 (茶碱 ) 免疫抑制剂 (环孢素 ) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 来适可 不良反应 药物积聚 CYP 450 3A4CYP 450 2C9 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 药物间相互作用 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. 他汀相关肌病的高风险人群 高龄患者（尤其大于 80岁，女性多见）； 体型瘦小，虚弱； 多系统疾病 合用多种药物 围手术期 合用某些药物和饮食 剂量过大 排除标准 PROVE IT TNT IDEAL 生命预期少于 2年 合并抑制 CYP3A4药物 ,影响他汀代谢的 药物 近期接受 PCI或 CABG 有 QT间期延长因素或心功能衰竭 梗阻性肝病或严重肝病 不能解释的 CK升高 3-6 X ULN 血肌酐 2.0 mg/dl 活动性肝病或 AST/ALT 1.5-2 ULN 肾病综合症 未控制的糖尿病 长期使用免疫抑制剂 甲状腺功能减退 酗酒 Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350;Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158;Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445 临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准 中国 成人血脂异常防治指南制订联合委员会 . 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. AST/ALT3 ULN 定期监测： 4-8周 停药后每周复查，直至恢复正常 CK5 ULN 出现严重情况和急性情况 败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐 何时暂停降脂药物？ 治疗过程的监测 达