非霍奇金淋巴瘤疾病与诊断

R R 非霍奇金淋巴瘤 疾病与诊断 R R 淋巴系统 淋巴系统以网状的淋巴管分布于人体，将淋 巴液从组织引流至中央静脉。 淋巴细胞是起源于 胸腺和骨髓 的造血干细胞，分布在淋巴结、血液 和许多组织中。 淋巴细胞两种主要类型为 T细胞和 B细胞。 淋巴结中的网状细胞（组织细胞和巨噬细胞 ）从淋巴液中清除外来 物质。 R R 淋巴瘤 是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，淋巴 瘤可以发生在有淋巴细胞分布的任何部位 。 组织学可见淋巴细胞和组织细胞的肿瘤性 增生。 按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累， 病程进展，分 HD和 NHL两大类 R R 霍奇金病 主要发生于淋巴结 有规律沿着淋巴管道扩散 很少累及骨髓和其他结外器官 85-90%应用化放疗可治愈 尤其为 I或 II期 R R 非霍奇金淋巴瘤 淋巴系统恶性增殖性疾病 分为 B和 T细胞 ,B细胞占 80-85% 可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道 R R NHL在常见肿瘤中分别占第 9(男性 ),第 10(女性 ) 发达国家 ： 12 15 10万 中国： 1.6/ 10万 男性高于女性 每年发病率平均增加 4 NHL流行病学 R R 估计 2000年 NHL的发病率 (全世界范围 ) 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 加勒比海 澳大利亚 /新西兰 北非 西非 北欧 东南亚 东欧 南中亚 北美 R R NHL病因 环境 - 化学制剂 感染 EB病毒 : Burkitt 淋巴瘤 , NK细胞淋巴瘤 HCV 病毒 : B细胞特别免疫细胞淋巴瘤 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制 :AIDS,RA,器官移植 输血 :NHL 1.5-2.5倍 ,与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗药物 : NHL R R 临床表现 多种多样 ,决定于病变范围和程度 无痛性淋巴结肿大 肝脾肿大 其他结外部位 :胃 ,皮肤 ,骨 ,乳腺 B症状 :发热 ,盗汗 ,体重减轻 ,搔痒 R R 临床表现 淋巴结肿大 早期：无痛性颈部 淋巴结肿大 其他部位 黄豆 大 枣大 ,中等硬度 ,坚韧 ,均匀 ,丰 满 , 与皮肤无 粘连 后期： 变大 融合成块 1/5患者起病即有多部位淋巴结肿大 局部表现 : R R 临床表现 纵隔 易发部位之一 X片 :中 ,前纵隔分叶状阴影 上腔静脉气管 ,食管 ,膈神经受压 总发生率 20% 好发于 T细胞淋巴瘤 ,尤其是 T淋 巴母细胞瘤 局部表现 : R R 临床表现 肝与脾 较少见 少数以肝脾肿大为首发症状 发生于脾的预后较好 有肝受侵的预后不佳 局部表现 : R R 临床表现 全身症状 : 约 10%患者最早出现发热 ,搔痒 ,盗汗和 消瘦等症状 随病情的进展 ,全身症状可加重 发热 长期发热 :周期性 持续性 持续发热 ,多汗和体重下降可能 标志疾病进展 ,机体免疫功能的衰竭 ,因而预后 不佳 全身表现 : R R 临床表现 皮肤病变 : 约 13%-53%患者可有一系列非特异性皮 肤表现 : 丘疹 ,疱疹 ,剥脱性皮炎 晚期患者因免疫功能低下 ,皮肤感染常 经久溃破 ,渗液 ,形成全身性皮肤增厚 ,脱屑 全身表现 : R R 临床表现 贫血 : 约 10%-20%患者就诊时即有贫血 发生贫血的原因 : 慢性失血 利用铁能力下降 红细胞寿命缩短 骨髓侵犯 脾功能亢进 叶酸下降 全身表现 : R R 2399例 NHL首发部位 部位 例数 % 部位 例数 % 表浅淋巴结 1449 60.4 小肠 102 0.8 鼻咽 142 5.9 大肠 25 1.0 扁桃体 170 7.1 肝 12 0.5 舌跟 6 0.3 脾 12 0.5 眼及眼睑 19 0.8 骨 68 2.8 上颌窦 20 0.8 皮肤 62 2.6 纵隔 127 5.3 神经系统 3 0.1 肺 13 0.5 腹膜后淋巴结 15 0.6 胃 58 2.4 肠系膜淋巴结 66 2.8 R R 诊断 NHL可能 进行性淋巴结肿大 尤其在部位、硬度、活动度方 面符合前述 NHL特点时 淋巴结结核 ,慢性淋巴结炎 正常治疗无效 淋巴结肿大伴发热 进展性 不明原因的长期或周期性发热 检查 主要 :淋巴结活检 其他： CT,MRI,B超 ,同位素 ,PET R R 鉴别诊断 慢性淋巴结炎 腹股沟淋巴结肿大，尤其是长期无变化的扁平淋巴结，多无重要意义 巨大淋巴增生（血管滤泡性 Castleman病 ） 1）侵犯胸腔、纵隔、肺内、其他：颈、腹膜后、盆腔、腋窝 2）局限型，中心型。 假性淋巴瘤 常发生于淋巴结外，一般为反应性增生（炎性） 结核性淋结炎 ： 肠结核、淋巴结质地不均匀，活动度差 Ca转移，很少为全身性淋巴结肿大 结节病：双侧肺门呈放射状 伴长期低热 全身各淋巴结均可肿大 临床上不易区别 靠皮肤试验，活检 区别 传染性单核细胞增多症 :依据血象异常，嗜异性凝集反应阳性可鉴别 R R NHL分类简史 1966年 Rappaport形态学 分类首次引入 NHL -结节 型或弥漫型 -淋巴细胞 型或组织细胞型 70年代免疫 学发展 -出现不同分类 Kiel分类 (1974年 ) 工作 分类 (IWF)(1981年 ) 欧美 淋巴瘤修正分类 (REAL)(1994) WHO分类 (2000年 ) R R NHL分类法 (1974-1992) Kiel分类 :在欧洲流行 1974,1988/1992 工作分类 (IWF):在美国最普遍 国立癌症研究所 (NCI)对 1200例 NHL评估分类 R R 淋巴细胞 淋巴浆细胞 中心细胞 原始细胞 原始中心细胞 滤泡型 滤泡和弥漫型 弥漫型 NHL的 Kiel分类： B细胞 低度恶性 高度恶性 原始中心细胞 原始淋巴细胞 Burkitt型 曲核细胞型 免疫母细胞型 R R NHL的 Kiel分类 优点 : 描述多种生物学相关类型 存在问题 : 未包括结外 NHL 未识别 NK细胞 NHL 多种类型不能重复复制 : T细胞 NHL 原始中心细胞 对免疫母细胞 R R NHL的 IWF分类 低度恶性 淋巴瘤 ： 原淋巴细胞 I 小淋巴细胞性或浆细胞样 A 曲核和非曲核状细胞 滤泡性， 小裂 细胞为主性 B 小无裂细胞 J 滤泡性，小裂 ,大细胞 混合性 C Burkitt, 滤泡型 中度恶性 淋巴瘤： 滤泡性， 大细胞为主性 D 其他 : 弥漫性， 小裂细胞 (硬化 ) E 弥漫性， 大小细胞混合性 F 复合性 硬化 覃样霉菌病 上皮样细胞成分 组织细胞 弥漫性， 大细胞（裂 /无裂 /硬化） G 髓外浆细胞瘤 高度恶性 淋巴瘤： 未分型 大细胞 /免疫 母细胞性 H 其他 浆细胞样 透明细胞 , 多型性 上皮样细胞成分 R R 工作分类法存在问题 大多数类型均为异质性 如恶性淋巴瘤、小淋巴细胞包括 B CLL 小淋巴细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤 套状细胞淋巴瘤 边缘区 B细胞淋巴瘤、结外结性 T CLL/PLL 周围 T细胞淋巴瘤（未分型、部分病例 ） R R 工作分类法存在问题 无视免疫分型 : 多数研究证实形态学可比较 T细胞较 B细胞进展严重 预后分析所依据资料 : 60-70年代诊治的患者 ,随治疗 治疗进展 ,临床结果出现极大 变化 过去 10-15年 ,研究进展 ,新型 NHL被认识 ,占 所有 NHL的 21% R R :新识别类型 套细胞 NHL (6%) 边缘区 B细胞 NHL: 结外 (MALT型 ) (7.6%) 结性 (1.8%) 脾边缘区 NHL (1%) 纵隔大 B细胞 NHL (2.4%) 间变型大细胞 NHL(2.4%) 工作分类法存在问题 R R NHL理想分类 具备科学精确性 重复性 临床相关 R R 修改欧美淋巴瘤（ REAL） 分类 （ Harris et al Blood 1994） 常用术语被保留，并应用可利用技术识别各类 临床病理亚型 新的淋巴瘤分类范例 以临床、形态学、免疫 表型和基因型特征以明确各亚型生物特征 本分类并不基于假使的正常对应细胞进行分类 ，故一旦有新资料，可进行分类补充 R R 慢淋 /小淋巴细胞淋巴瘤 CLL/SLL 结外边缘区淋巴瘤 / 粘膜相关 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 MCL 淋巴浆细胞样淋巴瘤 / 华氏巨球蛋白血症 WM 毛细胞白血病 HCL 滤泡中心淋巴瘤 FL I 度 :小细胞 II 度 :大小细胞混合性 NHL的 REAL分类 ： B细胞 滤泡中心淋巴瘤 FL III度 :弥漫性 ,大细胞为主 弥漫大 B细胞淋巴瘤 DLBCL 浆细胞瘤 /浆细胞骨髓瘤 前 B淋巴母细胞细胞白血病 / 淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤 Burkitt 样淋巴瘤 惰性 侵袭性 高度侵袭性 R R REAL分类 :现状 自制订以后， REAL分类已被世界各国引用 基于已出版资料，科学精确性不存在明显问 题 经 8个国家中 9个机构所提供 1378冽例资料 ，已证实 REAL分类可重复性和与临床的相 关性 R R REAL分类 :重复性 较既往任何为高 ,达 85% 某些分类仅需形态学就可诊断 滤泡性 ,小淋巴细胞性 结外边缘区 B细胞 NHL(MALT) 某些分类需借助免疫组化技术帮助 套细胞 ,弥漫性大 B细胞 ,T细胞 仅 3种亚型重复性较低 (-60%) 高度恶性 B细胞 Burkitt样 ,淋巴浆细胞样 边缘区 B细胞 (结节性 ) R R REAL分类 :临床相关性 各亚型确实显示不同的临床特征 (年龄 ,性别 分期 )和肿瘤生物行为 对各亚型的预后较既往分类有更明确的预示 周围 T细胞 NHL(除间变型大细胞 NHL)较 弥漫性大 B细胞 NHL进展凶险 (5年 OS:25% vs 46%) R R REAL分类的进展 各亚型的新 资料继续在积累， REAL分类 也需不断补充及完善 WHO新分类提供了一个更适合方案： 世界世地 50多个血液病理学家达成一国 际性共识 R R NHL的 WHO分类 实际上是现代 REAL分类 包括白血病、 MDS、 MPD 在疾病定义中更强调疾病部位 同样细胞类型淋巴瘤在不同部位可行为不一： 间变型大细胞（皮肤对系统性） 边缘区 B细胞（结外对淋巴结） 上述现象在实体瘤尤为突出如鳞状细胞癌 皮肤和肺无论临床和生物学均不相同 R R NHL的 WHO分类 前 ( B 或 T ) 淋巴细胞 NHL/白血病 成熟 B细胞 NHL 成熟 T细胞和 NK细胞 NHL R R NHL的 WHO分类 ： B细胞 前 B细胞肿瘤 滤泡性淋巴瘤 前 B淋巴 母细胞白血病 - I级， 0-5个中心母细胞 /高倍镜 /淋巴瘤 - II 级， 6-15个中心母细 胞 /高 倍镜 - III级， 15个中心母细胞 /高倍镜 成熟 (外周 )B-细胞肿瘤 3a. 15个中心母细胞， B细胞 CLL/SLL 但中心细胞还存在 幼淋巴细胞性白血病 PLL 3b. 来源于固有层的中心 母细胞 淋巴浆细胞淋巴 瘤 LPL 而无残留中心细胞 浆 细胞瘤 /浆 细胞骨髓 瘤 PCM/PCL - 变异型 毛细胞 白血病 HCL 皮肤滤泡中心 边缘区 B-细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 结外边缘区 MALT型 B细胞 淋巴瘤 弥漫性大细胞淋巴瘤 淋巴结边缘 区 B细胞淋巴瘤 - 纵隔（胸腺）大 B细胞淋巴瘤 （ +/- 单核细胞样 B细胞 ） - 血管内淋巴瘤 脾边缘区 B细胞淋巴瘤 - 原发性渗出性淋巴瘤 Burrkitt淋巴瘤 /白血病 R R NHL的 WHO分类： T细胞 T细胞幼淋细胞白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性 NK/T细胞 NHL: 鼻和鼻型 覃样霉菌病 /Sezary综合症 血管免疫母细胞性 T细胞 NHL 周围 T细胞 NHL 成人 T细胞 NHL/白血病 间变型大细胞 NHL(原发系统性 ) 原发皮肤退行性大细胞 NHL 皮下脂膜炎性 T细胞 NHL 肠病型小肠 T细胞 NHL 肝脾 T细胞 NHL R R NHL的的 WHO分类分类 :各亚型比例各亚型比例 国际淋巴瘤分类研究组：对国际淋巴瘤分类研究组：对 1403例分类研究例分类研究 24% 5% 6% 6% 6% 22% 31% 弥漫大弥漫大 B细胞细胞 (DLBCL)型型 滤泡滤泡 型型 小淋巴细胞小淋巴细胞 (CLL)型型 套细胞型套细胞型 周围周围 T细胞细胞 边缘区边缘区 B细胞细胞 MALT 余下各亚型余下各亚型 R R WHO分类存在问题 临床特征 形态学 诊断 免疫组化和生物学标志 1）主要依据免疫组化生物学标志 2）临床资料不完整 ,影响分类 R R 惰性淋巴瘤 B细胞 CLL/小淋巴细胞 NHL 淋巴浆细胞 NHL 脾边缘区 B细胞 NHL 滤泡型 NHL 套细胞 NHL:本组中最具侵袭性 R R 惰性淋巴瘤 常为老年患者 缓慢生长，偶尔时好时坏 就诊时往往为 III IV，血和骨髓常累及 若不治疗，多年后患者死亡 增生缓慢但不能治愈，治疗虽可控制病情，但 经常复发 治疗无法更改结局，故多采用观望 R R 不常见局限性惰性 淋巴瘤 结外边缘区 B细胞 NHL( MALT型 ) 原发性皮肤间变型大 (T)细胞 NHL(ALCL) R R 不常见局限性惰性 淋巴瘤 为低度恶性 NHL 任何年龄 就诊时往往局限 许多患者似可治愈 意味者有一长期存活平台曲线 但晚期有复发可能 可达到缓解 : MALT:抗 HP治疗 ALCL:可自发缓解 R R 侵袭性 淋巴瘤 弥漫性大 B细胞 NHL 所有周围 T细胞 /NK细胞 NHL(除了覃样霉菌病 ) T细胞 LGL白血病 R R 侵袭性 淋巴瘤 任何年龄 ,常为成人 肿块快速生长 个期均匀发布 ,血 /骨髓常不累及 : 若累及则预后差 ,但若滤泡型累及的预后尚 可 若不 治疗，自然病程 1-2年 高增生性 ,应用化疗 放疗有治愈的可能 R R 高度侵袭性 淋巴瘤 淋巴母细胞 NHL Burkitt NHL R R 高度侵袭 性淋巴瘤 儿童青年 非常快速生长，需紧急抗肿瘤治疗 常为 III IV期，骨髓常累及，也可 CNS累及 若不治疗数周数月患者死亡 增生极快，对治疗反应良好： 标准治疗 ，疗效一般 非常强烈治疗 ，有治愈可能 必须给予 CNS预防 R R NHL的 Ann Arbor分期 I期 累及单一淋巴结区域 II期 累及位于横膈一侧的 2个以上的淋巴结区域 III期 累及横膈两侧的淋巴结区域 IV期 1个或 1个以上的结外 器官受累 或 侵犯孤立性结外器官伴远处 淋巴结受累 The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112. R R 病变限于一个淋巴结区 ( I )或淋巴系统以外的一个器官或部 位的局部侵犯 (IE) 病变侵犯二个或更多的淋巴结区 (II) 一个结外器官或部位伴 有一个以上的淋巴结区 (II E).以上病变应限于横隔的同一侧 . 可注明受淋巴区的数目 (如 II3) 病变涉及横两侧的淋巴结区 (III)或同时伴有结外器官或组织 的局部侵犯 (III E),或侵犯脾脏 (IIIS),或 两者均受侵犯 (IIISE). 在淋巴结、脾脏、咽淋巴环之外，一个或多个结外器官弥漫 性累及 (IV)、伴有或不伴有淋结巴结肿大，如骨髓（ M）、 肺 实质（ L）、 胸膜（ P）、 肝脏（ H）、 骨骼（ O）、 皮肤（ D） 等，分别以符号标明。 NHL的 Ann Arbor分期 R R 注：各期患者可再分为 A组和 B组，若有以下全 身症状之一者属 B组： 1）六个月不明原因的体重下降 10 2）原因不明的发热（ 38C以上） 3）盗汗 根据解剖部位，淋巴区确定如下： 膈上：咽淋巴环、颈部、纵隔或肺门、锁骨 下、腋下胸部、滑车上与臂部 膈下：脾脏、腹主动脉旁、骼部、腹股沟 与股部、肠系膜、腋窝。 R R 国际预后指数（ IPI） 年龄（ Age） 60y 一般状况 （ Performance state)2-4 临床分期（ Stage) III-IV 淋巴结外浸润（ Extranodal Involvement） 1 血清乳酸脱氢酶（ LDH）水平 增高 若 患者 0 1 低 危组（ L） 2 低中 危 组（ Li） 3 中高 危组 （ Hi） 4 高危组（ H） 所有患者 R R 年龄调整国际 预后指数（ IPI） 一般状况 （ Performance state)2-4 临床分期（ Stage) III-IV 血清 LDH水平 增高 若患者 0 低 危组（ L） 1 低中 危 组（ Li） 2 中高 危组 （ Hi） 3 高危组（ H） 60岁 患者 R R 其他预后指标 NHL： 增殖浸润能力，分期 LDH， 肿瘤大小淋巴结 肿大数目，结外病灶， BH受累 全身状况： B症状，全身一般状况。 治疗反应 耐受化疗能力 R R 侵袭性 NHL预后分组及其疗效关系 预后分组 CR(%) EFS(%) OS(%) 2年 5年 2年 5年 L 87 79 70 88 73 LI 67 66 50 66 51 HI 55 59 49 54 43 H 44 58 40 34 26 注 ： EFS:无事件生存率 ； OS：总生存率 R R 治疗 放疗：辅助效应 化疗： 以蒽环类药物为核心的方案 核苷类似物： Fludarabin 免疫治疗 :干扰素 ,单克隆抗体 移植治疗 R R 病灶直径 减少至少 50， 并且 无疾病进展至少维持 28天 病灶直径减少至少 25， 并且无疾病进展至少维持 28天 病灶直径增大或减少不超过 25， 无新病灶出现 病灶直径增大超过 50， 出现新病灶 部分缓解 PR 无残余病灶的证据至少维持 28天 ， 或残余病灶直径小于 1 x 1 cm 完全缓解 CR R 疾病好转 MR 疾病稳定 SD 疾病进展 PD 疗效判断 (治疗结束 ) R R 疗效判断 (长期观察 ) 总生存 (Overall Survival)OS 无事件生存 (Event-free survival)EFS 从治疗开始到出现第一个与疾病相关事件 :疾病进展 ,开始新 治疗 无疾病生存 (Disease-free survival)DFS 从治疗开始到出现第一个症状和体征 无进展存活 (Progression-free survival)PFS 从治疗开始到出现第一个原有病灶的恶化 至治疗失败时间 (Time to failure)TTF 至疾病进展时间 (Time to progress)TTP 从疾病治疗开始到疾病进展或任何原因死亡 R R 以 淋巴结受侵为主的 NHL综合治疗方案 低度恶性 /惰性 I、 Ia期 淋巴区照射 40 50Gy 4.5 5周 II、 IIab期 全淋巴结照射 35 40Gy3 4周 COP或 COPP 4 6周 COPP 4 6周干扰素治疗 肿块 5cm 肿块 5cm 加淋巴区照射 40Gy/4-5周 + CHOP4-6周期 中度恶性 /侵袭性 I、 II期根治性放射治疗 50-55Gy、 5-6周 +预防照射 45Gy/4-5周 +CHOP4-6周期 III、 IV期 CHOP或 BACOP 4-6周期 R R 肿块 5cm 加淋巴区照射 40Gy/4周 复发病例：第三代方案如 RroMACE-CytaBOM 4-6周 高度恶性 /高度侵袭性 各期均以化疗为主 ProMACE-CytaBOM 4-6周 肿块 5cm 加淋巴区照射 40Gy/4周 加鞘内 MTX注射或预防性及全脊髓照射 以 淋