骨化三醇与慢性肾病心血管并发症ppt课件

骨化三醇与骨化三醇与 CKD心血管并发症心血管并发症 内容提要 1. 维生素 D与心血管疾病 维生素 D（ vitamin D ）为固醇类衍 生物 ，具抗佝 偻病作用，又称抗佝偻病维生素。维生素 D家族成 员中最重要的成员是 D2和 D3。维生素 D均为不同 的维生素 D原经紫外照射后的衍生物。植物不含维 生素 D，但维生素 D原在动、植物体内都存在。维 生素 D是一种脂溶性维生素，有五种化合物，对健 康关系较密切的是维生素 D2和维生素 D3。它们有 以下特性：它存在于部分天然食物中；受紫外线 的照射后，人体内的胆固醇能转化为维生素 D。 过去多项研究显示，维生素 D缺乏症会影响骨骼发 育并引发高血压和糖尿病等疾病。但美国最新一 项研究发现，维生素 D缺乏症还会增加心脏病和中 风的患病风险。 美国盐湖城山间医疗中心研究人员 11月 16日在美 国心脏病协会科学大会上报告说，他们选择了超 过 2.7万名 50岁以上的人作为研究对象，这些人此 前没有心血管疾病患病史。 研究人员根据研究对象血液中的维生素 D水平将他 们分成 3组，第一组为正常，即每毫升血液中维生 素 D含量为 30毫微克以上；第二组为较低，即每毫 升血液中维生素 D含量为 15至 30毫微克；第三组为 非常低，即每毫升血液中的维生素 D不足 15毫微克 。研究人员定期对这些人进行维生素 D水平的检测 ，并观察他们是否患上心血管疾病。 研究发现，与维生素 D水平正常的人相比，维生素 D水平非常低的人罹患冠状动脉疾病的概率要高 45%，患中风的概率要高 78%。而后者患心脏衰竭 的概率也要比前者高两倍。 维生素 D可以从食物中获得，如富含脂肪的鱼类及 添加维生素 D的食物，或者经皮肤通过紫外线照射 由 7-H胆固醇转换而来。维生素 D在肝脏被羟基化 生成 25-OH D。 25-OH D不是维生素 D的活性形式 ，但其水平与体内总维生素 D储备水平相一致。在 肾脏它被进一步羟基化生成它或活性形式： 1， 25- （ OH） 2 D（或称为骨化三醇）。骨化三醇通过增 加肠道钙的吸收及骨骼钙的动员来调节钙代谢。 维 生素 D与心血管疾病 维 生素 D的代谢及生物学作用 SR Vanga et al., Am J Cardiol 2010; 106: 798-805. 皮肤 7-脱氢胆固醇 维生素 D前体 循环 胃肠（ GI）道 （营养性来源） 肝脏 （ D3与 DBP*结合） *DBP，维生素 D结合蛋白 肾脏 甲状旁腺激素 1-羟化酶 心血管性生物活性 降低收缩压 降低血管阻力 减少动脉内膜增厚程度 增加胰岛素分泌 /敏感性 降低极低密度脂蛋白（ VLDL ）和甘油三酯（ TG）水平 影响心肌收缩力 降低炎性细胞因子水平非心血管性生物活性GI：增加了钙、磷的吸收 骨：促进骨骼矿化 肿瘤：抑制增殖 /血管生成 阳光 很多类型的细胞（包括血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌 细胞）可产生 1羟化酶，将 25-OH D转化成骨化三醇。维 生素 D缺乏可导致： 1. RAS系统激活。虽然荟萃分析得到的结果并不一致，但小 样本的干预性试验显示，补充维生素 D可显著降低血压。 2. 胰腺 细胞功能障碍和胰岛素抵抗。虽然有可靠的观察性 研究的数据表明，维生素 D缺乏与糖尿病发病密切相关， 但补充性研究得到的结果并不一致。 3. 甲状旁腺激素（ PTH）的水平升高，进一步导致左心室和 血管平滑肌肥大。 JN Artaza et al., Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 1515-1522. 维 生素 D与心血管疾病 维 生素 D缺乏对心血管疾病可能的致病机制 维生素 D缺乏 胰岛素抵抗 /RAAS 氧化应激 免疫功能障碍 甲状旁腺功能亢进 低血钙 炎性反应 血栓形成 VSM增生 高血压血管功能紊乱 106: 798-805. 维 生素 D与心血管疾病 维 生素 D缺乏 是心血管疾病的独立危险因素 J Kendrick et al., Atherosclerosis 2009; 205: 255-260. Vit D缺乏与心血管疾病间有强且独立的相关性 参照水平 *对年龄 、性别、人种 /种族进行校正。 对 年龄、性别、人种 /种族、检测季节、体力活动评分、体重指数、吸 烟状态、 高血压、糖尿病、血脂异常、 CKD和 Vit D使用情况进行校正 。 P=0.03 维 生素 D与心血管疾病 维 生素 D缺乏 是心血管疾病的独立危险因素 TJ Wang et al., Circulation 2008; 117:503-511. Vit D水平与心血管疾病发生风险间有显著的相关性 参照水平 N=1739 *临床变量为：年龄、性别、收缩压、抗高血压治疗、糖尿病、血清肌酐 、总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值、吸烟、和体重指数； CRP： C反应蛋白。 维生素 D缺乏与心血管疾病：相关还是因果？ 维生素 D与心血管疾病之间关联的证据是强大的。越远离赤 道的地区维生素 D缺乏的患病率越高，以北欧国家居首。类 似的，越远离赤道的地区糖尿病、高血压、心血管疾病的 患病率也越高。流行病学研究显示，维生素 D缺乏不仅与心 血管疾病危险因素（高血压、糖尿病、代谢综合征、左心 室肥厚）相关，而且与心肌梗死、心血管及全因死亡率明 显相关。但众所周知，相关并不等于存在因果关系，真正 的生物学上的因果关系要求关联的稳定性、关联强度、剂 量反应、时间和生物合理性的一致等条件。是否有数据可 表明维生素 D缺乏与心血管疾病之间的关系呢？ Framingham心脏研究后代队列数据显示，维生素 D 水平和心血管疾病的发生率之间成反比。全国健 康和营养调查 III（ NHANES III）的一份报告显示 ，维生素 D水平与全因死亡率成反比，但与心血管 疾病死亡率不存在反比关系。这两项研究还指出 ，维生素 D水平和心血管疾病的死亡率之间呈 U形 关系，高水平维生素 D（ 50ng/ml）与死亡率升 高相关。 孟德尔随机化研究是一种克服观察性研究数据的 固有局限性的新方法。孟德尔随机化是通过模拟 校正危险因素影响的方法来推导遗传变异与某临 床结局之间的因果关系。这种方法可很大程度上 规避了混杂因素和反向因果关系，但仍然受遗传 变异的多效性限制。大样本孟德尔随机化研究表 明遗传变异和低 25-OH D水平和肥胖之间没有明确 的因果关系，但与高血压、糖尿病之间可能存在 着因果关系。与观察性研究数据相似，维生素 D缺 乏与全因死亡率相关，但与心血管疾病死亡率无 关。 一项来自英国的随机对照试验中 27000名老人 5年 期间每 4个月分别补充维生素 D 100000 IU或安慰剂 ，心血管事件的差异并没有统计学意义。 2009年 卫生保健研究与质量机构的一项系统评价表明， 补充维生素 D与改善心血管疾病预后之间尚无定论 。 尽管维生素 D缺乏的患病率居高不下，且有翔实的 证据支持维生素 D缺乏与心血管疾病风险和死亡相 关，基础研究也发现存在生物学上的合理性，但 维生素 D到底仅仅是心血管疾病风险增加的一个标 志还是确实在心血管疾病发病中起到一定作用， 目前仍不清楚。目前观察到的数据中潜在的混杂 因素包括肥胖、体力活动、日光照射和营养状况 。迄今为止，小样本的干预试验没有给出一个令 人信服的答案，所以我们热切期待正在进行的随 机对照试验结果。现在， IOM建议为了维护骨骼健 康补充维生素 D，而心脏健康尚不包含在内。 2. 维 生素 D缺乏与 CKD和心血管疾病 CKD患者的心血管疾病发生率高 心血管疾病是全 球终末期肾病（ ESRD）患者的主 要死因，导致约 30-50%的全因死 亡。 业已明确：早期 CKD是不良心血 管事件的独立危 险因素 GFR估算值（ ml/min/1.73m2） 心血管事件在各期 CKD患者中不同程度存在 S Maharaj etal., CME 2007; 25(8): 384-388. 维 生素 D缺乏与 CKD心血管疾病 维 生素 D缺乏在 CKD患者中普遍存在 1. LV Yi-lun, et al., Chin J Nephrol, Sep 2009, Vol. 25, No.9. 2. S Williams et al., Ethnicity 19:S5-8- S5-11. Vit D缺乏 ： 25(OH)D3 15 g/L N=358各组间比较 P均 0.05 日渐增多的证 据显示： CKD 疾病的加重和 许多心血管并 发症的发生与 Vit D水平较低 有关 2。 Vit D缺乏在 CKD患者的 疾病早期就可出现 1 维 生素 D缺乏与 CKD心血管疾病 骨化三醇不足对 CKD患者心脏和血管功能的影响 A Zuttermann and R Koerfer. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11: 752-757. AGE，晚期糖基化终末产物； IL-1，白介素 -1； IL-2，白介素 -2； MGP，基质 Gla蛋白； MMP，基质金属蛋白酶 ； TNF，肿瘤坏死因子。 Vit D的血清水平低 CKD 细胞内骨化三醇的利用度降低 促进 MMP、 TNF-、 IL-1、 IL-6 、收缩因子和 AGE的合成和 /或 增加这些物质的不良作用 减少 MGP、骨桥蛋 白、 IL-10和 IV型胶 原蛋白的合成 心肌收缩异常 促进了钠尿肽 的合成 减少 MMP抑制剂和 心肌蛋白的合成 血管钙化 心脏肥大 冠心病 心肌梗死 心力衰竭 死亡 维 生素 D缺乏与 CKD心血管疾病 维 生素 D缺乏与 CKD患者心血管事件发生风险密切相 关 AYM Wang et al., Am J Clin Nutr 2008; 87: 1631-1638. 低 Vit D水平与 CKD患者心血管事件风险的增加显著相关 血浆 25（ OH） D 18mg/mL 血浆 25（ OH） D 18mg/mL P=0.04; log-rank检验 随访时间（月）0 12 24 36 0 20% 40% 60% 80% 100% N=230 在 230例长期腹膜透析 患者中进行的 3年随访 研究发现： 对临床和人口统计学因 素进行校正后的数据显 示： 血浆 25(OH)D的对 数转换值每升高 1个单 位，则腹膜透析患者心 血管事件的发生风险将 减少 44%。 低 25(OH)D水平与心血 管事件发生风险显著相 关。不发生心血管事件而存活的可能性 3. 骨化三醇对 CKD患者心血管系统的作 用 骨化三醇对心血管疾病发挥保护作用可能的机理 SS Bassuk and JE Manson. J Cardiovasc Trans Res. 2009; 2: 245-250. =增高； =表达或浓度降低。 Vit D皮肤中的 7-脱氢胆固醇 饮食及维生素制剂 25(OH)D（肝脏） 进入各组织（肾脏、血管平滑肌、内皮细胞、心肌细胞、胰腺 细胞、免疫细胞及其他 ） 1,25(OH)2D（进入循环或与 Vit D受体结合） 1-羟化酶 CRP IL-6 IL-10 TNF- MMP-9 Ca2+流入细胞内 基质 Gla蛋白 肾素 RAAS 胰岛素敏感性 抑制炎性 反应 抑制血管平滑肌 增生和血管钙化 调节血压 /血 容量平衡 调节糖代谢 预防 CVD 骨化三醇对 CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对 CKD患者具有心血管保护作用 M Takeda et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: 2495-2503. 骨化三醇治疗抑制了动脉粥样硬化斑块的形成 * 对 ApoE-1-小鼠使用 20ng或 200ng骨化三醇治疗后的病 理研究结果显示： 使用 200ng骨化三醇治疗后 的动脉粥样斑块面积（ 1.840.53）比对照组（ 2.880.90）减少 36%， p0.05。 口服骨化三醇主要通过改变 树突状细胞和调节型 T细胞 的功能或分化情况来阻止动 脉粥样硬化斑块的进展。 *左 图表示对 ApoE-1-小鼠主动脉窦中动脉粥样硬化病损进 行油红 O染色后的显微照片 对照组 200ng 骨化三醇 对照组 200ng 骨化三醇 1 2 3 4 5 动脉粥样硬化斑块面积（ 10 5 m2 ） P0.05 0 骨化三醇对 CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对 CKD患者具有心血管保护作用 CW Park et al., Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 73-81. 骨化三醇治疗显著减轻 CKD患者的心肌肥厚 N=25 P=0.01 P0.05 P0.01 骨化三醇对 CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇对 CKD患者具有心血管保护作用 CW Park et al., Am J Kidney Dis 1999; 33(1): 73-81. 骨化三醇治疗显著降低 CKD患者的血管活性神经激素水平 P0.001 P0.001 P0.05 N=25 骨化三醇对 CKD患者心血管系统的作用 骨化三醇治疗降低 CKD患者心血管疾病死亡风险 M Wolf et al., Kidney International 2007; 72: 1004-1013. 骨化三醇治疗显著降低血液透析患者的 早期心血管疾病死亡风险 在各 25(OH)D水平组中 ，骨化三醇治疗均显著 降低了患者在血液透析 最初 90天内 的心血管疾 病和全因死亡风险 * 。 活性 Vit D治疗显著降低血液透析患者的 早期全因死亡风险 N=1000 N=1000 *本研究是一项在美国新增血液透析患者中进行的、具全国代表性、前瞻性、多中心队列研究。 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 P0.05 骨化三醇对