第三章灭菌制剂ppt课件

第三章 灭菌制剂与无菌制剂 【目的要求】 1.掌握灭菌概念、原理、方法与应用。 2.掌握注射剂及输液剂的概念、分类、特点，等 渗调节剂及其用量的计算方法，注射剂的质量 要求。 3.掌握热原的含义、组成与性质。 4. 熟悉空气净化技术与滤过技术；熟悉注射剂及 其输液剂、粉针剂的制备方法。 5.熟悉注射剂及其输液剂、粉针剂的制备方法。 第一节 概述 基本概念： 1、灭菌和灭菌法： （ 1）灭菌： （ 2）灭菌法： 系指杀灭或除去所 有微生物繁殖体和 芽胞的手段。 系指杀灭或除去所有 微生物繁殖体和芽胞 的方法或技术。 2、无菌和无菌操作法： （ 1）无菌 （ 2）无菌操作法 系指在任一指定物 体、介质或环境中 ，不得存在任何活 的微生物。 系指整个过程控制 在无菌条件下进行 的一种操作方法。 3、防腐和消毒： （ 1）防腐 （ 2）消毒 系指用物理或化学方法 抑制微生物的生长与繁 殖的手段。 系指用物理或化学 方法杀灭或除去病 原微生物的手段。 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1、定义 （ 1）灭菌制剂： （ 2）无菌制剂： 2、种类： 系指采用某一物 理、化学方法杀 灭或除去所有活 的微生物繁殖体 和芽孢的一类药 物制剂。 系指采用某一无菌操 作方法或技术制备的 不含任何活的微生物 繁殖体和芽孢的一类 药物制剂。 注射用制剂 眼用制剂 植入型制剂 创面用制剂 手术用制剂 二、灭菌与无菌技术 （一）物理灭菌技术 1、热灭菌法： 干热灭菌法： 是利用火焰或干热空气进行灭 菌的方法。 方法 条件 适用范围 火焰灭菌法 火焰中灼烧 20秒 金属、玻璃 干热空气灭菌法 180 1小时 器皿、油脂 湿热灭菌法 是在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行 灭菌的方法。 方法 条件 适用范围 热压灭菌法 115.5 68.65kpa30分钟 耐热制剂 121.5 98.07kpa20分钟 126.5 137.30kpa15分钟 流通蒸气灭菌法 100 30或 60分钟 12ml注射剂 低温间歇灭菌法 60-80 加热 1小时 不耐热制剂 间隔 24小时，重复 3次 影响湿热灭菌的主要因素有 ： 微生物的种类与数 蒸汽性质 (常用饱和蒸汽 ) 药品性质和灭菌时间 其他 3、射线灭菌法 （ 1）辐射灭菌法 a.原理： 射线使有机物分子电离，破坏正 常代谢。 b.应用： 60Co 照射剂量 5kGy c.适用： 不耐热药物、原包装的灭菌 （ 2）微波灭菌法 a.原理： 极性分子在交变电场作用下极化 发热而灭菌。 b.适用： 水溶液的灭菌 （ 3）紫外线灭菌法 a.原理： 紫外线使蛋白质变性，使空气产 生臭氧杀菌。 b.适用： 表面灭菌、空气灭菌 3、过滤菌法 .方法：滤过法 .条件：配合无菌操作，产品须无菌检查 。 .滤器： 孔径 0.22m微孔薄膜， G6号垂 熔玻璃滤器， .适用：对热不稳定的稀溶液 （二）化学灭菌法 1、气体灭菌法： 系指采用气态杀菌剂进行 灭菌的方法。常用环氧乙烷、甲醛。 2、药液灭菌法： 系指采用杀菌剂溶液进行 灭菌的方法。常用 75乙醇 (三）无菌操作法 1、无菌操作室的灭菌 （ 1）甲醛溶液加热熏蒸法 （ 2）紫外线灭菌 （ 3）液体灭菌 2、无菌操作 （四）灭菌参数和灭菌验证 1、 D值： 在一定温度下杀灭微生物 90% 所 需的灭菌时间。 2、 Z值： 降低一个 lgD值所需升高的温度数 。 3、 F值： 在一定温度 (T)下杀灭容器中全部 微生物所需的灭菌时间。 4、 F0值： F0值的定义： 为一定灭菌温度 (T) ， Z为 10 所产生的灭菌效果与 121 ， Z值为 10 所产生的灭菌效力相同时所相当的 时间 (min) 。 其数学表达式为 ： 可以认为 F0是 相当于 121 热压灭菌时杀 灭容器中全部微生物所需的灭菌时间。 为确保灭菌效果 理论值： F08min， 实际控制： F0为 12min 影响 F0值的因素： 容器大小 药液性质 热分布 测定 F0值时应注意 ： 用灵敏度高的电热偶 探针置于样品内部 热分布均匀 三、空气净化技术 （一）概述 （二）洁净室空气净化标准 1、含尘浓度的表示方法： 计数浓度，重量浓度 2、 净化方法 （ 1）一般净化 （ 2）中等净化 （ 3）超净净化 3、洁净室的净化度标准 我国药品生产管理规范中洁净度标 准 (见 P56.表 3-1) 对洁净室的要求： 保持正压；洁净室之 间按洁净度等级的高低依次相连，并有 相应的压差； 温度保持 1826 ，相对湿 度 40 60。 （三）浮尘浓度测定方法和无菌检查法 1、浮尘浓度测定方法 （ 1）光散射式粒子计数法 （ 2）滤膜显微镜计数法 （ 3）光电比色计数法 2、无菌检查法 （ 1）直接接种法 （ 2）薄膜过滤法 （四）空气净化技术 1、过滤方式 （ 1）表面过滤 （ 2）深层过滤 2、空气过滤机理及影响因素 （ 1）空气过滤机理 拦截作用 吸附作用 （ 2）影响空气过滤的主要因素 粒径 过滤风速 介质纤维直径和密实性 附尘 3、空气过滤器及其特性 （ 1）空气过滤器 板式空气过滤器 契式和袋式空气过滤器 折叠式空气过滤器 （ 2）空气过滤器的特性 过滤效率 穿透率和净化系数 容尘量 （五）洁净室的设计 1、洁净区基本布局 2、洁净室对人员、物件及内部结构的要求 （ 1）人员要求 （ 2）物件要求 （ 3）内部结构要求 3、空气净化系统设计及要求 （ 1）空气净化系统的设计要求 （ 2）气流要求 层流 (图 3-8) 乱流 (图 3-9) 四、冷冻干燥技术 (一 )概述 （二）冷冻干燥原理及曲线 1、冷冻干燥原理 (图 3-10) 2、冷冻干燥曲线及其分析 （三）冷冻干燥设备 第二节 注射剂 一、概述 注射剂系指专供注入体内的一种制剂。 (灭 菌溶液、乳状液以及供临用前配成溶液的无 菌粉末。 ) (一）注射剂的分类、特点和给药途径 1、 注射剂的分类 （ 1）溶液型（ 2）混悬型 （ 3）乳剂型（ 4）注射用无菌粉末 2、给药途径 （ 1）皮内注射： 在 0.2ml以下。 （ 2）皮下注射： 为 1 2ml。 （ 3）肌内注射： 在 5ml以下。 （ 4）静脉注射： 一般 5 50ml， 多至数千 毫升。 （ 5）脊椎腔注射： 在 10ml以下。 （ 6）动脉注射 （ 7）其他 （二）注射剂的特点和一般要求 1、注射剂的特点 （ 1）药效迅速、作用可靠 （ 2）可用于不宜口服给药的患者 （ 3）可用于不宜口服的药物 （ 4）发挥局部定位作用 （ 5）注射给药不方便且注射时疼痛 （ 6）制造过程复杂 2、一般质量要求 （ 1）无菌：不应含有活的微生物 （ 2）无热原：用量大、静注的需热原检查合格 （ 3）不溶性微粒：不得有肉眼可见的异物 （ 4）安全性：应无刺激性或毒性 （ 5）渗透压：与血浆渗透压相等或接近 （ 6） pH值：一般控制在 4 9 （ 7）稳定性：具有物理稳定性或化学稳定性 （ 8）降压物质：须符合规定 二、注射剂处方组分 （一）注射用原料 （二）注射用溶剂 1、注射用水 2、注射用油： （ 1）植物油 （ 2）油酸乙酯 （ 3）苯甲酸苄酯 3、其他注射用非水溶剂 （ 1）乙醇 （ 2）丙二醇 PG （ 3） 聚乙二醇 PEG （ 4）甘油 （ 5）二甲基乙酰胺 DAM （三）注射剂主要附加剂 (P.69表 3-4) 主要有： pH调节剂 抑菌剂 局麻剂 等渗调节剂 抗氧剂 增溶剂 （四）注射剂的等渗与等张调节 1、定义 （ 1）等渗溶液 ： 是指渗透压与血浆渗透压相等的溶液 。是个物理化学的概念。 （ 2）等张溶液： 指渗透压与红细胞张力相等的溶液。 是一个生物学概念。 0.9的氯化钠溶液、 5的葡萄糖溶液为等渗 溶液。 2、渗透压的测定与调节 （ 1） 冰点降低数据法 ： 血浆的冰点为 0.52 。因此凡冰点为 0.52 的溶液 ，即与血浆等渗。 公式： W 为每 100 ml 药液所需加入等渗剂的量（ g）。 a 为处方中药物的冰点降低度，等于该药物在每 100 ml药液中的量（ g） 与其 1（ g / ml） 水溶液的冰点 降低度的乘积。 b 为等渗调节剂的 1（ g / ml） 水溶液的冰点降 低度 。 例：取硫酸阿托品 6.0 g ， 盐酸吗啡 12.0 g ， 配成 600ml注射液，需加氯化钠多少克才能使之成为等 渗溶液？ 查表得 1（ g / ml） 水溶液的冰点降低度 硫酸阿托品为 0. 073 盐酸吗啡 为 0. 086 氯化钠 为 0. 58 = （ 0.474600） 100 = 2. 884（ g） 答：需加入等渗剂氯化钠 2 .884 克。 （ 2） 氯化钠等渗当量法： 氯化钠等渗当量 系指 1g药物呈现的等渗效应相当氯化钠的 克数，用 E表示。 公式： X = 0.009V （ G1E1 G2E2 GnEn ） 例：取硫酸阿托品 3.0g ， 盐酸吗啡 6.0g ， 配制成 300ml注射液，需加氯化钠多少克 才能使之成为等渗溶液？ 已知：硫酸阿 托品的 E值为 0.13 ，盐酸吗啡的 E值为 0.15 。 解： X = 0.009V （ G1E1 G2E2） = 0.009300 （ 3.00.13 6.00.15 ） = 1.41（ g） 答：需加入等渗剂氯化钠 1.41克。 第三节 注射剂的制备 一、注射剂的制备工艺流程图 (p.73) 二、注射用水的质量要求及其制备 （一）注射用水的质量要求 （二）注射用水的制备 1、原水处理 （ 1）离子交换法 （ 2）电渗析法 （ 3）反渗透法 2、蒸馏法 （ 1）塔式蒸馏水器 （ 2）多效蒸馏水器 （ 3）气压式蒸馏水器 三、热原 1、定义： 能引起恒温动物体温异常升高的 物质称为热原。 2、热原的性质 （ 1）耐热性 :在通常注射剂灭菌条件下，热原一 般不会遭到破坏，但在 180 3 4h可使热原彻 底破坏。 （ 2）过滤性 :热原体积约在 1 5 nm 之间，能通 过一般滤器。 （ 3）水溶性 :热原能溶于水，其浓缩的水溶液 往往带有乳光。 （ 4）不挥发性 :热原本身不具挥发性，但因有 水溶性，在蒸馏时往往可随水蒸气雾滴带入蒸 馏水中，故蒸馏水器应有完好的隔沫装置。 （ 5）其他 :热原能被強酸強碱所破坏，也能被 氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所破坏，被某些 离子交换树脂所吸附。超声波也能破坏热原。 3、热原的主要污染途径 （ 1）注射用水 （ 2）原辅料 （ 3）容器、用具、管道与设备 （ 4）制备过程与生产环境 （ 5）输液器具 4、热原的去除方法 （ 1）高温法 （ 2）酸碱法 （ 3）吸附法 （ 4）离子交换法 （ 5）凝胶过滤法 （ 6）反渗透法 （ 7）超滤法 （ 8）其他方法 四、注射剂的制备 （一）原辅料的准备 （二）注射容器的处理 1、安瓿的种类和式样 : 水针剂使用曲颈易折安瓿 (色环或点刻痕 ) 粉针剂使用小玻璃瓶 2、安瓿的质量与注射剂稳定性的关系 中性玻璃：适用于中性或弱酸性的注射液。 含钡玻璃：适用于碱性较强的注射液。 含锆玻璃：耐酸耐碱均较好，不易受药液侵蚀。 3、安瓿的检查 4、安瓿的切割与圆口 5、安瓿的洗涤 （ 1）喷淋式安瓿洗涤机组 （ 2）气水喷射式安瓿洗涤机组 （ 3）超声波安瓿洗涤机组 6、安瓿的干燥与灭菌 （三）注射液的配制与过滤 1、注射液的配制 （ 1）配制用具的选择与处理 （ 2）配制方法 : 稀配法 (优质原料 ) 浓配法 （ 3）注意事项 : 环境、用具应洁净。 配毒药严格称量。 注意调配顺序。 必要时加活性炭处理 (用一级针用炭 ) 2、注射液的过滤 （ 1）影响过滤的因素 (见式 3-15) （ 2）过滤介质与助滤剂 1）滤纸 2）脱脂棉 3）织物介质 4）烧结金属过滤介质 5）多孔塑料过滤介质 6）垂熔玻璃过滤介质 7）多孔陶瓷 8）微孔滤膜 （ 3）过滤装置 1）普通漏斗 2）垂熔玻璃滤器 3）砂滤棒 4）板框式压滤机 5）微孔滤膜过滤器 6）其他 （四）注射剂的灌封 （五）注射液的灭菌与检漏 五、注射剂的质量检查 1、澄明度检查 2、热原检查 3、无菌检查 4、其他检查 六、典型注射剂处方与制备工艺分析 例 1：葡萄糖输液 处方注射用葡萄糖 g g g g 盐酸 适量 适量 适量 适量 注射用水 加至 ml 制备与工艺分析参考书上 例静脉注射用脂肪乳 处方 精制大豆油（油相） g 精制大豆磷脂（乳化剂） g 注射用甘油（等渗调节剂） g 注射用水加至 ml 制备参见 p 第四节 输液 一、概述 二、输液的分类与质量要求 （一）输液的分类及临床用途 1、电解质输液 2、营养输液 3、胶体输液 4、含药输液 （二）输液的质量要求 三、输液的制备 （一） 输液的制备工艺流程图 （二）输液容器的准备 1、输液瓶的质量要求和清洁处理 2、附件的处理 四、输液的质量检查 1、澄明度与微粒检查 2、热原与无菌检查 3、含量与 PH及渗透压检查 五、主要存在的问题及解决方法 1、 澄明度问题 （ 1）原料与附加剂 （ 2）输液容器与附件 （ 3）生产工艺以及操作 （ 4）医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 2、染菌 3、热原反应 六、输液的包装、运输与贮存 七、典型输液处方及制备工艺分析 第五节 注射用无菌粉末 一、概述 1、注射用无菌粉末的分类 2、注射用无菌粉末的质量要求 二、注射用无菌分装产品 （一）无菌粉末的分装及其主要设备 1、原材料的准备 2、分装 3、灭菌及异物检查 （二）无菌分装 工艺中存在的问题及其主 要设备 1、装量差异 2、澄明度问题 3、无菌度问题 4、吸潮变质 三、注射用冻干制品 （一）冻干无菌粉末的制备工艺 1、流程图 2、制备工艺 （ 1）预冻 （ 2）升华干燥 （ 3）再干燥 （二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法 1、含水量偏高 2、喷瓶 3、产品外形不饱满或萎缩