024章.非甾体类抗炎镇痛药

第 24章 非甾体类抗炎镇痛药 非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗 血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国， 是仅次于抗感染药物的第二大类药物。 第 1节 概 述 炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病 理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物， 这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造 成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退 等并发症。水杨酸的临床应用始于 19世纪末，阿斯匹林（1899）、 保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相继介绍到医学领域。自 1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药 (NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗 炎、解热镇痛作用的 NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、 布洛芬等。 长期以来，人们对 NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964 年 Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶 （prostaglandins synthetase，PGs）的作用，并于 1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成环氧化酶 （cyclooxygenase，COX）而减少或阻断前列腺素（PGs）的合成实 现其抗炎作用。PGs 前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸 （arachidonic acid，AA），因此，为便于理解 NSAIDS的药理作用， 首先应了解 AA代谢。 一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药 花生四烯酸是 20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜 磷脂中，细胞内外游离的 AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激（如 炎性刺激）时，膜磷脂由磷脂酶 A2和磷脂酶 C系统催化水解而释放 出 AA，AA 经环氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）两条途 径氧化成不同的代谢产物。 （一） 脂肪酸环氧（化）酶途径 环氧化酶（COX）存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高 的活性。AA 经 COX催化后转化为 PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降 解为 PGH2，同时释放氧自由基。PGG 2、PGH 2不稳定，在不同细胞分 别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒 细胞和淋巴细胞中，PGH 2经 11-酮异构酶作用转变为 PGD2，或经 9- 酮异构酶作用转变为 PGE2，后者经 9-酮还原酶作用转变为 PGF2 。PGH 2还可经前列腺素合成酶作用转变为 PGI2即前列环素 （prostacyclin），PGI 2迅速自发水解为 6-keto-PGF1。 PGH2在血 小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素 A2（TXA 2）。 NSAIDs通过抑制 COX影响 AA代谢，减少了 PGs合成，这是其抗 炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的 PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs 在炎症过程 中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增 强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制 PGs生成 及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs 的正常分泌对于维持细 胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若 PGs分泌减 少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少 及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位 PG减少 可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水 钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的 存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的 的 NSAIDs药理作用，不应是抑制 PG的产生而应是阻断 PG的致炎 作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型 等减少药物副作用，并已获一定效果。1990 年 Needleman实验研究 人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素 激活下，合成一种不同于以往的新的 COX，即把原来的 COX命名为 COX-1，新的 COX命名为 COX-2。 1、COX-1 和 COX-2的结构与功能 Vane .J.R关于炎症与 PGs 关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs的发展进程，也促进了对 COX的深入研究。1976 年首次分离出具有催化活性的 COX，现已清 楚 COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为 71KD的糖蛋白，并经 X-射线衍射测出其三维结构。COX 结构由三个彼此独立的折叠单位 构成，N 端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和 C端酶活性区。 COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入 细胞膜，另一端为活性部位。由于 COX活性位点是一狭长的疏水通 道，某些 NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通过将 AA从通道上端排 出而抑制 COX活性的。 COX-1广泛分布于 PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分 蛋白。COX-1 催化生成的 PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境 稳定具有重要作用。COX-1 在正常情况下保持稳定水平，但当受到 某些激素或生长因子激发时，水平可提高 24 倍。 COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出 现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、 滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中 COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达 810 倍之多， 促使炎症部位 PGE2、PGI 2、PGE 1的合成增加，增强了炎症反应和组 织损伤。 研究发现，COX-1 和 COX-2有 60%的氨基酸序列相同，并均有相 似的部位与 AA或 NSAIDs结合， COX-2的活性部位较 COX-1广，因 此可接受更多的物质作为底物，催化 18或 20碳脂肪酸；而 COX-1 只对 20碳四烯酸呈特异性，两种酶对 AA代谢有类似的 Km（酶结合 常数）和 max（酶的最大反应速度）值。 2、NSAIDs 对 COX-1和 COX-2的选择性 COX-1和 COX-2有相似 的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差 异，NSAIDs 对 COX-1和 COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药 理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs 对炎症的有效治疗 作用系源于对 COX-2的选择性抑制，而对 COX-1的抑制可导致胃肠 道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物 对 COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线 性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因 是对 COX-2抑制作用较弱，而对 COX-1抑制作用较强。故而探寻 COX-2选择性抑制剂已成为近年来 NSAIDs研究的热点和前沿。 NSAIDs对 COX-1和 COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映 它们活性的 IC50比值（IC 50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制 50%酶活 性所需的药物浓度。IC 50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低， 两者比值越小，说明该药对 COX-2的选择性抑制作用越大，不良反 应较少。表 24-1列举了部分 NSAIDs的 IC50COX-2/IC50COX-1比值。 表 24-1 NSAIDs的 IC50COX-2/IC50COX-1的比值 药物 IC 50COX-2/IC50COX-1的比值 吡罗昔康 250 阿斯匹林 173 舒林酸 100 吲哚美辛 60 布洛芬 15.16 扑热息痛 7.5 氟布洛芬 1.24 美洛昔康 0.80 双氯芬酸 0.70 萘普生 0.58 尼美舒利 尼氟灭酸(Niflumic acid) 吲哚美辛(消炎 痛 Indomethacin) 甲芬那酸(甲灭酸 Mefenamic acid)氟芬那酸 (氟灭酸 Flufenamic acid)保泰松(Phenylbutazone)萘普生 (Naproxan) 布洛芬(Ibuprofen) 阿斯匹林(aspirin)（表 24-2）。 表 24-2 各药对人皮微粒体抑制 PGs合成强度 抑制 50PG 合成的强度(mm) NSAIDs PGE2 PGF2 PGD2 吲哚美辛 0.53 0.52 0.53 甲芬那酸 0.87 0.87 0.89 氟芬那酸 1.05 1.00 1.07 保泰松 4.70 4.73 4.20 甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70 布洛芬 11.41 11.52 11.50 阿斯匹林 11.85 11.65 11.80 二、 镇痛作用 WHO于 1979年对“疼痛”定义为：由造成或有可能造成组织损 伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪 的感受。由此可见疼痛是涉及主观的、不愉快的，伴有复杂的生理、 心理活动。临床上有以下特点；疼痛是由于机体内外较强刺激所 产生的一种临床症状；疼痛是机体的主观感觉和体征，包含有生 理和精神、情绪、体验等心理方面的因素； 疼痛的生理反应包括 疼痛感觉和疼痛反应，疼痛反应可以是局部的或全身性反应；疼 痛的生理学意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反 应，以发挥保护作用。 主要的痛觉学说有：特异说(specificity)通过对感受器与外 周神经的研究，认为痛觉与听、视觉一样具有类似的特异性感觉通 路。神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器，通过特异的神经传 导通路，传送到特异的中枢细胞，并作出相应的传出反应。此学说 以科学实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。但对刺激的累积、 任何超强度刺激也能引起痛觉，以及切断特异通路并不能完全消除 痛觉等，尚不能作出适当的解释。模式说(pattern)在向特异学说 挑战过程中形成了模式学说，提出任何神经末梢过度活动均可引起 痛觉，并进一步延伸，认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式 的一系列神经冲动。不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。 闸门控制学说(gate control theory)吸收以上学说精华解释痛学 说存在的问题，Melzack 和 Wall（1965）提出设想：外周接受的信 息不是原封不动地转达到最高感觉中枢，在经过脊髓背角中胶质区 细胞（SG）到达第一级中枢传递细胞（T 细胞）时信息已受到调控 （被减弱或被加强），再经过转换神经元，最后到达感觉中枢。即 躯体传入在诱发痛知觉和痛反应之前，就已受到闸门所调控。他们 把对外周传入信号进行调控作用的部位称为闸门。根据行为学和生 理学的研究，Melzack 和 Casey（1968）对最初的闸门控制学说作了 修正，主要是进一步发展了情感、动机、认知及高级中枢对痛觉的 影响。他们把伤害性刺激信息的输入、闸门控制系统、感觉分辨系 统、动机情感系统、中枢控制过程的相互作用及最后引起的行为运 动反应视为一个整体的过程。此学说有突破性的建树，广为人们接 受，但仍缺少有关神经递质、体液以及社会心理等方面的具体内容， 仍有待进一步完善。 由于对疼痛的感受和反应个体差异很大，因此增加了临床治疗 的复杂性。NSAIDs 有中等程度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎 症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。 （一）、一般性止痛 NSAIDs 可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月 经痛，其镇痛部位既有外周性，也有中枢性镇痛作用。 （二）、炎症性疼痛的治疗 炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和 K 刺激感觉 神经末梢，也可由 PGs对痛感受器的增敏，以及对炎性疼痛的放大 效应。阿斯匹林等 NSAIDs对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛 作用，其机理除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的 PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT 的致痛效应。 镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、情绪变化或其它感觉功能障碍， 亦不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。 （三）、术后镇痛 术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。疼痛本身还 可产生一系列的病理生理改变，如引起自主神经系统的反应，使心 率加快、呼吸急促、血压上升。精神方面的改变主要是烦燥不安、 忧郁、继之影响到消化系统的功能和体力恢复；甚至出现心血管、 肺及泌尿系统的并发症，影响到手术的后果。因此对于手术后镇痛 越来越引起人们重视。 引起术后疼痛的主要原因有：由于组织的切割使伤害感受器 受到激动； 肌肉的损伤除本身可引起疼痛外，常导致肌肉痉挛， 提高肌梭的张力所致；腹腔手术常累及内脏功能，肠痉挛、肠胀 气可使肠壁牵张感受器受到刺激；其他因素，如病人改变体位时 牵涉到切口部位造成的疼痛。术后疼痛的程度常因人而异，多受年 龄、性别、精神状态、对术后疼痛的认识、个人的文化修养及切口 大小、部位等诸因素所影响。 术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理，疼痛往往随着伤口 的愈合而减轻、消失。因此，术后镇痛只能是对症治疗，需处理的 时间主要是术后 2448 小时，尤其是最初的几小时。术后镇痛以药 物治疗为主。 NSAIDs可用于术后镇痛，其作用远较麻醉性镇痛药为弱。过去 认为其作用部位主要在丘脑，近年的研究表明主要在外周，但亦伴 有中枢性镇痛。其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或 缓激肽的致痛效应。这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想，可 作为联合用药中的选用药。联合用药希望能达到协同或相加的镇痛 效果，减少副效应，以及降低阿片类药物剂量升级率。 （四）、癌痛治疗 据统计，癌痛约占所有疼痛病人总数的 3，80晚期癌症病 人都伴有轻度到重度疼痛。世界上每天有 400万以上的人口遭受癌 痛的折磨，甚至每年有 25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。疼 痛严重损害病人的生活质量，对患者及其家属和社会都有很大的影 响。 造成癌性疼痛的原因是多方面的，见表 24-3。 表 24-3 癌痛的原因 直接由癌肿引起得疼痛综合征 肿瘤骨浸润 肿瘤的神经浸润 伤害感受器的末梢刺激 神经病、神经痛 肿瘤治疗引起的疼痛综合征 术后综合征 乳房切除综合征 幻肢综合征 术后化疗综合征 末梢神经病 关节的无菌性坏死 放疗后综合征 放射纤维化 放射性骨髓病 放射引起的肿瘤 放射性骨坏死 与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征 骨关节炎 糖尿病性神经病 癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法， 药物治疗是癌痛治疗的重要方法。1992 年 WHO推荐了癌痛治疗的三 阶梯治疗方案。第一步是对轻、中度癌痛选用 NSAIDs；第二步是对 中、重度癌痛需增加可待因或同类药物，这些药物也可用于不耐受 或禁用 NSAIDs的病人；第三步是严重疼痛的治疗，此时需更有效的 阿片制剂。 NSAIDs是癌痛治疗的首选药物，尤其对骨转移癌病人中度至重 度疼痛有较好的效应。NSAIDs 癌痛治疗的主要机制是抑制 PG的合 成。当组织受损时促使前列腺素合成和释放，造成血管扩张、液体 渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。NSAIDs 阻断 PG的合 成，因此产生镇痛和抗炎作用。 NSAIDs虽没有耐药性和依赖性，但当剂量达到一定水平后再增 加剂量镇痛效果并无明显增加，需加用麻醉性镇痛药，方能增强镇 痛的疗效。 三、 消炎抗风湿作用 本类药物除了非那西丁、扑热息痛之外，均具有较强的消炎抗 风湿作用，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。其消炎 抗风湿的机理有：抑制缓激肽的生物合成。缓激肽既是致炎又是 致痛物质，缓激肽生成受阻断，则炎症当可缓解或消退。稳定溶 酶体的作用。乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用，使溶酶体内的酸 性水解酶不能释放，减少致炎性介质所引起的不良效应。抑制前 列腺素的合成。目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶，此酶能 使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素，出现局部毛细血 管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。NSAIDs 抑制前 列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。 四、 血小板凝集效应 在血小板凝集诱发剂作用下，血小板可释放出花生四烯酸 （AA）。AA 在 COX等作用下的代谢物之一是 TXA2，TXA 2极不稳定， 很快转化为稳定的 TXB2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经 COX作用转化为 PGI2。不稳定的 TXA2 和 PGI2具有强烈的生物学活 性。TXA 2能诱发血小板释放反应，加速血小板凝集，而 PGI2则相反， 具有抑制血小板凝集的作用，两者在体内形成一种分子调节机制。 阿斯匹林通过抑制 COX，使血小板内的 COX分子活性中心的丝 氨酸乙酰化，阻止 TXA2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并 抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。阿斯匹林对血小板有着强 大的抑制作用，是不可逆的。口服阿斯匹林 0.30.6g 后对 COX的 抑制作用可持续 24小时，出血时间延长 2倍。即使血内未测出微量 的阿斯匹林，但其作用仍可持续 27 天，这种长效抑制作用是来自 阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。但这并不意味着只需 23 日服用一 次阿斯匹林，即可维持其抗血小板作用。因为循环中的血小板每日 约更新 10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影响，故仍需每日服 用。 阿斯匹林可对 TXA2和 PGI2的合成均有抑制作用，这种矛盾的作 用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用：阿斯匹林对 TXA2合成的 抑制作用大于对 PGI2的抑制，低浓度的阿斯匹林主要是阻断 TXA2的 产生，如每日口服阿斯匹林 0.18g就能使血小板合成的 COX99%被抑 制，可见只有大剂量的阿斯匹林才对 PGI2的生成产生作用。服用 阿斯匹林后，PGI 2的浓度恢复快，TXA 2恢复慢。此因血管内皮细胞 能迅速重新合成 COX，而血小板缺乏细胞核而无再合成能力，只有 等未经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成 COX。严重硬化的 冠状动脉几乎没有能产生 PGI2的细胞，故阿斯匹林只能抑制 TXA2的 生成。这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义，因此被广泛 用于防治冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。 第 3节 非甾体类抗炎镇痛药的不良反应 一、 胃肠道损伤 （一）、NSAIDs 引起的胃肠道损伤 胃肠道损伤是应用 NSAIDs最常见的不良反应，包括腹胀、消化 不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血， 甚至死亡。因症状严重而中断用药者约占 210。英国药物安全 委员会和美国食品与药物管理局曾公布常见的 NSAIDs严重不良反应 见表 24-4。这些资料是根据上报数字按每 106次处方发生次数统计 的，因漏报很多，实际发生率远远超过此数。 研究表明，通过志愿者服用阿斯匹林 24小时内，经胃镜检查发 现早期呈上皮下出血，以后 2周内发生糜烂和溃疡。对于长期服用 阿斯匹林的病人，1 周至 3个月后开始适应，约有半数病人胃十二 指肠粘膜的糜烂和溃疡消失。粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的 大小，剂量越大，损伤愈重；除阿斯匹林外，其他 NSAIDs同样对胃 肠道粘膜产生损伤。胃镜研究发现，不同的 NSAIDs服药后病变自轻 至重的序列如下：布洛芬舒林酸吲哚美辛奈普生阿斯匹林。 表 24-4 NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率(%)（每 106次处方） 药品名称 不良反应(英国) 并发症(美国) 阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 - 吡罗昔康(Piroxicam) 58.7 6.52 芬布芬(Fenbufen) 35.7 - 二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87 酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 - 奈普生(Naproxen) 32.8 3.11 非诺洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01 氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 - 舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56 双氯芬酸(Diclofenac) 20.9 - 布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79 托美丁(tolmetin) - 5.92 甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2 （二） 、NSAIDs 引起胃肠道损伤的机制 1、 与弱酸有关：主要是破坏胃粘膜屏障。绝大多数 NSAIDs是 弱有机酸，故能直接损伤胃粘膜。此外，一些药物如阿斯匹林和吲 哚美辛还刺激胃酸分泌而损伤胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的 酸性环境中，NSAIDs 多成非离子状态。由于胃粘膜表面呈亲脂性， 故非离子化的 NSAIDs易于进入胃粘膜细胞，在细胞内环境 （pH7.0）又离解成离子状态，这种现象称为“离子捕集（Ion trapping）”，使这些药物浓聚于胃粘膜细胞中。当 NSAIDs迅速扩 散入胃粘膜细胞，细胞膜通透性的改变，使 K+、 Na+离子进入胃液 内，而 H 则逆向扩散入粘膜内，造成粘膜细胞损伤。 2、 抑制前列腺素：60 年代中期发现胃肠道内有 PGs，70 年代证 实前列腺素具有胃粘膜保护作用。它刺激碳酸氢盐分泌，抑制胃酸 生成，增加粘膜层厚度，扩大胃肠和胃上皮细胞间的 pH梯度，同时 能促进胃粘膜血流，增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性，促进上 皮细胞的修复再生。由于 NSAIDs能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶， 使 PGs减少，削弱胃粘膜保护作用，引起胃粘膜损伤。 3、 白介素介导的胃粘膜损伤：在花生四烯酸代谢中，由于 NSAIDs抑制了环氧化酶代谢途径，使脂氧酶代谢途径增强，白介素 (IL)合成增加。IL 可介导血管收缩。同时，在脂氧酶代谢过程中产 生大量氧自由基，直接损伤血管，造成胃粘膜缺血性损伤。至于白 介素介导胃粘膜损伤的重要意义尚不清楚。 （三） 、NSAIDs 引起胃肠道损伤的危险因素 1、剂量：NSAIDs 剂量增大，上消化道出血和溃疡的发生率增加。 2、溃疡病史：有溃疡病史者将增加 NSAIDs胃肠粘膜损伤的危险。 文献报告，对有溃疡病史的 11例病人应用 NSAIDs2个月，其中有 6 例出现复发性溃疡；相比之下，115 例无溃疡病史的患者应用 NSAIDs后，仅 11例出现溃疡。 3、年龄：老年人应用 NSAIDs易引起消化性溃疡，尤其女性，且 明显增加因溃疡引起的死亡率。 4、吸烟：吸烟可降低人胃粘膜的 PG浓度，相应削弱胃粘膜的自 身保护。若再应用 NSAIDs势必进一步降低胃粘膜的 PG，更易引起 胃粘膜的损伤。 （四） 、NSAIDs 致胃肠道损伤的防治 胃肠道损伤是 NSAIDs最常见的并发症，故应重视其防治。在应 用时应注意以下几点：高危病人不用或慎用；消化道溃疡未愈或 用泼尼松者不宜应用；有溃疡病史或老年患者慎用；选用反应较 轻的药物，或包有肠溶衣的药片；短期使用；应用 H2受体拮抗 剂（如雷米替丁等）对防治 NSAIDs的急慢性胃粘膜损伤可能是有益 的或能促进其愈合；前列腺素 E1、E 2均能有效的预防或减少 NSAIDs引起的胃肠道损伤，起保护作用。 二、对血液系统的影响 NSAIDs 可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和缺乏， 其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见，一般发生率不高。 吲哚美辛引起粒细胞减少发生率在 1%以下，再生障碍性贫血约 10%；甲氯芬酸钠服用者有 1/6发生血红蛋白和细胞比积降低；服用 阿斯匹林后出现血红蛋白下降者为 1.6%。在文献中，有萘普生可引 起溶血性贫血，双氯芬酸钠引起血小板减少以及吡罗昔康发生过敏 性血小板减少性紫癜的报告。 几乎所有 NSAIDs药物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力， 使出血时间延长。但除阿斯匹林外，其他 NSAIDs对血小板的影响是 可逆的，应用阿斯匹林 0.3g即可出现出血时间延长，0.6g 时出血 时间显著延长，可持续 4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大剂 量时（6g/日）尚可引起低凝血酶原血症。治疗剂量的阿斯匹林或其 他水杨酸制剂一般只引起轻微出血，少见严重出血，但如并存出血 病灶（如脑出血）可引起致死性出血。肝损伤、低凝血酶原血症、 维生素缺乏和手术前的病人应慎用阿斯匹林等水杨酸类药，尤当与 抗凝药同时应用时应减少后者的剂量。过去认为，阿斯匹林和吲哚 美辛等抗血小板药物可使病人的出血时间延长，对术前长期服用此 类药物者应慎用或禁用椎管内麻醉。尽管近年来曾有临床大样本病 例研究报告表明，术前接受抗血小板药物治疗的病人，除穿刺时出 血的发生率明显增高外，并未见伴发椎管内血肿者。但作者认为在 临床上仍应持谨慎态度，尚需积累更多经验方可结论。 三、对肝、肾的损害 多数 NSAIDs可致肝损害，从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞 坏死。服用 NSAIDs致肝病的危险是未用 NSAIDs者的 2.3倍。大剂 量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝损害，尤以肝坏死常见。这 是由于对已酰氨基酚经肝细胞色素 P450氧化酶代谢产生过量活性代 谢产物 N-已酰对苯醌亚胺所致。 NSAIDs导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏 死、水肿、高血钾和/或低血钠等。由于 NSAIDs抑制肾脏合成前列 腺素，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。 四、对血压及降压药作用的影响 多数 NSAIDs对血压正常者有轻度升压作用，可能与其阻断花生 四烯酸代谢的环氧合酶途径，导致前列腺素（PG）生成减少有关。 NSAIDs对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮抗。抗高血 压药与 NSAIDs伍用，约 1病人发生明显的药物相互作用，对老年 人或肾素活性低的高血压病人危险性更大。NSAIDs 可减弱噻嗪类、 襻性利尿剂、-和 -肾上腺素能阻滞剂以及血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂的抗高血压作用。 五、 过敏反应 NSAIDs的过敏反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏，也有 中毒性表皮坏死松解及多型红斑。阿斯匹林较易产生过敏反应，此 反应又以哮喘急性发作为常见，严重者可致死。多数情况下，超敏 反应在用药后 2小时内发生，且多有既往过敏史，发生的原因与其 抑制前列腺素的合成有关。 六、 神经系统 NSAIDs引起神经系统副效应的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、 耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等，可发生视神经炎和球后神 经炎。还有些不常见症状如：多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失 调、幻觉等。NSAIDs 引起神经系统症状的发生率5%。但吲哚美辛 所致高达 1015%的发生率。大剂量阿斯匹林可引起水杨酸综合征 （salicylism syndrome），表现为眩晕、耳鸣、呕吐、精神错乱及 呼吸中枢兴奋，引起通气过度甚至呼吸性碱中毒。 第四节 非甾体类抗炎镇痛药的时间药理学 长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、毒副反应以 及药动学的同时，常假设给药时间对其没有影响。如以时间生物学 的观点和方法来考察药物作用时，就可发现药物的治疗作用、毒副 反应以及药动学都具有时间节律性或随时间而异，某些药物作用的 节律，其振幅十分明显，以致在实验研究或临床使用中都不能对其 忽视。因此，应根据时间生物学和时间药理学的原理选择最适时间 进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作用的目的。 炎症反应节律性变化的详尽机制迄今尚未阐明，可能与下列因 素有关。首先，炎症反应的高低与机体内源糖皮质激素分泌的昼夜 节律有关。已证实，当血中糖皮质激素浓度低时，炎症反应性低， 水肿较轻。其次，机体对各类致炎物质（如组织胺、缓激肽、前列 腺素等）的敏感性呈昼夜乃至季节性差异。白细胞的数目与功能也 与炎症反应的节律性有密切关系。 痛觉以及人体对疼痛的耐受性也存在着昼夜节律性差异。健康 人的痛觉峰值时间约在 00000300 左右，谷值在 1500 左右。 如牙痛病人持续疼痛的峰值时间是 03000700，谷值是 15001600。风湿性关节炎的主要症状是疼痛、晨僵及炎症， 一般病人症状在清晨加重，以致晨僵成为风湿性关节炎的主要特征 性症状之一，其疼痛也是早上加重。时间药理学主要研究昼夜节律 对药物作用或体内过程的影响，因此，根据这些节律设计用药方案， 应会提高药物的疗效。 多数 NSAIDs如消炎痛和阿斯匹林等早晨 7时服药比晚上 7时服 药吸收迅速而安全，血药浓度峰值高，代谢和排泄均较慢，半衰期 长，疗效好。故合理的给药方案应该是略减少早晨用量，晚间宜加 服 1次。用双盲法将氟联苯丙酸 200mg/日用于治疗风湿性关节炎， 表明分两次用药疗效比四次用药高，若两次剂量之一用于夜间可以 更有效的控制患者疼痛及晨僵。以 75mg消炎痛缓释剂用于骨关节炎 患者进行自身对照，用药三周，第一周 800 服药，第二周 1200 服药，第三周 2000 服药，结果表明早上用药副效应发生率为 32%，而夜间用药为 7%。镇痛效果也与用药时间明显相关，0800 及 1200 用药镇痛效果均为 28%，夜间用药为 35%。 进一步深入研究抗炎药物作用、药代动力学的昼夜规律及时间 药理学机制，将有助于提高 NSAIDs的疗效和减少其毒副作用。 第 5节 临床常用的非甾体类抗炎镇痛药 临床常用的非甾体类抗炎药有六类，其药理作用的比较见表 24-5。 表 24-5 常用 NSAIDs 的药理作用 药物 半衰期 抗炎 镇痛 解热 总剂量 用法 备注 （h） （mg/日） mg 次/日 水杨酸类 阿斯匹林 35 + + + 2500 500 3 价廉有效可作为轻度疼痛的首选药物。 可引起胃肠道不适、耳鸣、出血和过 敏等不良反应 氟苯水杨酸 813 + + 5001500 500 2 抗炎镇痛作用为乙酰水杨酸的 10倍， 解热作用为后者的 1.5倍，胃肠道刺 激反应少见 丙酸类 奈普生 13 + + + 2501500 375500 2 为炎症性关节炎疾病首选药，不良反 布洛芬 2 + + + 12003200 600 4 应少见；以奈普生最佳。苯酮酸为一 前体药，在肝中转化为活性型，较少 引起胃肠道出血 氟苯布洛芬 4 + + + 400 100 4 苯酮酸 10 + + 酮基布洛芬 2 + + + 200 50 4 口丙秦 50 + + 对环氧酶和脂氧酶有双重抑制作用， 治疗类风湿性关节炎较好，不良反应轻 乙酸类 吲哚美辛 2 + + + 150 50 3 抑制环氧酶作用最强，临床效果良 好，但不良反应发生率高，最常见是 头痛 舒林酸 7 + + + 为一前体药，可与其活性型硫化代谢 物互变，作用时间长，效力仅为消炎 痛的一半 灭酸类 甲氯芬那酸 2 + + + 1600 400 4 中度抗炎作用；可致胃肠道反应，可 甲芬那酸 4 + + 1000 250 4 能引起腹泻，可引起溶血性贫血 喜康类 吡罗昔康 45 + + + 20 20 1 是广泛应用于慢性炎症性疾病治疗的 一种药物；胃肠道刺激反应发生率达 20，可致耳鸣、发疹，在肝中代谢， 每日服 1次，有多次血浆峰值出现， 提示有肝肠循环，老年人或伴肾功能 不全者可无蓄积现象 美洛昔康 25 + + 选择性抑制 COX-2，不良反应很小，多 用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗 吡唑酮类 保泰松 5100 + + 400 20 1 作用强，作用时间长，毒性也大，可 致肝肾损害和骨髓发育不良；限用于 关节强直性脊椎炎 对乙酰氨基酚 24 + + + 治疗剂量对轻度疼痛安全有效，过量 可致严重中毒 磺酰丙胺类 尼美舒利 25 + + + 具有很强的抗炎、解热、镇痛作用， 对类风湿性关节炎、骨关节炎、发热、 呼吸道感染、痛经、牙科手术后疼痛 具有明显的治疗作用，且不良反应发 生率低 一、阿斯匹林 阿斯匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic Acid）， 醋柳酸，醋酸基水杨酸。 【理化性质】 阿斯匹林为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微 酸，遇湿气即缓慢水解成水杨酸与醋酸，难溶于水，水溶液呈酸性 反应，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔点 135140。分子式 C9H8O4, 分子量 180.16。 【药理作用】 本品为水杨酸类解热镇痛药中最常用的药物，其作用和用途主 要有解热、镇痛、抗炎抗风湿和抗血小板凝集。 1解热作用 阿斯匹林具有较好的解热作用，可使发热病人的 体温降到正常，但对正常体温却无影响，常用于感冒的解热。其解 热机制可能是多方面的：直接兴奋下丘脑前区的体温散热中枢， 图 24-2 阿斯匹林的化学结构 加强散热过程；抑制白细胞释放内致热原和阻断致热原进入脑组 织；抑制下丘脑合成和释放前列腺素。前列腺素是极强的致热物 质，人体在内致热原的作用下，下丘脑前列腺素 E的合成与释放增 加，因而引起发热。阿斯匹林通过抑制 COX使 PGs合成减少，呈现 散热过程。 2镇痛作用 通过抑制 PGs合成而产生镇痛效应，但只具中 度镇痛效应，无成瘾性和依赖性，临床广泛用于头痛、牙痛、神经 痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等中度钝痛，对外伤性剧痛及内脏平 滑肌绞痛无效。其镇痛的作用部位主要在外周，但也有中枢镇痛机 制参与其中。 3抗炎抗风湿效应 阿斯匹林具有较强的抗炎作用。其抗炎作 用也是由于抑制 PGs合成，从而消除了 PGs对缓激肽、组胺、5-羟 色胺等致炎介质的致敏作用。其抗风湿作用除解热、镇痛等因素外， 主要在于抗炎，临床上作为急性风湿性和类风湿性关节炎的主要用 药。 4抗血小板凝集作用 阿斯匹林对血小板聚集有特异性抑制作 用，临床上广泛用于防止术后血栓形成，预防动脉粥样硬化、短时 脑缺血及心肌梗塞等。 5其他用途 抑制肠道 PGs合成，可用于治疗腹泻；干扰 PGs 类物质的形成而缓解偏头痛发作；缓解癌症的疼痛；对糖尿病所致 的血栓性动脉硬化病、坏疽、冠脉硬化有某些疗效。临床上已用于 冠心病的二级预防。还可用于治疗大骨节病、早期老年性白内障等。 【体内过程】 阿斯匹林口服后可迅速自胃及小肠上部吸收，口服生物利用度 为 683，约 2小时达血药的高峰。阿斯匹林吸收后易被血浆和 细胞中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水杨酸盐，后者与血浆蛋白 结合率为 8090。分布容积为 0.170.03L/Kg，可分布到各组织 和体液中。在肝脏药酶的催化下大部分转化为葡萄糖醛酸的结合物 和水杨尿酸，经肾脏排泄，其肾清除率为 9.31.1mlmin-1Kg- 1，老年人肾清除率降低。阿斯匹林血浆半衰期为 20分种，其水解 产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆半衰期为 35 小时；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆半衰期可延长 1530 小时。阿斯匹林一次口服 0.6g，其 Cmax可达 40g/ml，足 以达到解热和镇痛作用；阿斯匹林血浆有效抗炎浓度为 150300g/ml，中毒浓度200g/ml，因此要防止蓄积中毒。 【药物相互作用】 1与麻醉性镇痛药 阿斯匹林与哌替啶、可待因等麻醉性镇 痛药合用于内脏绞痛时，可减少麻醉性镇痛药的用量和不良反应。 2与巴比妥类 阿斯匹林能竞争硫喷妥钠的血浆蛋白结合部位， 使硫喷妥钠的血浓度升高，麻醉作用增强；可置换与血浆蛋白结合 的苯巴比妥，使苯巴比妥的血浓度升高，效应增强。 3与抗凝血药 阿斯匹林能阻滞肝脏利用维生素 K，抑制凝血 酶原的合成；并能从血浆蛋白结合部位置换双香豆素类抗凝血药， 增强其血液浓度，使其抗凝作用显著增强。同时还可降低血小板的 粘附性，易致出血，故两药不宜同时应用。腹蛇抗栓酶系通过促进 纤维蛋白溶解而发挥疗效，不宜与阿斯匹林等 NSAIDs同时应用，以 防溃疡加重和出血。 4与血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利、依那普利等血管紧 张素转换酶抑制剂能降低缓激肽水平，增加 PGs水平，导致血管扩 张，阿斯匹林抑制 PGs合成，从而减弱卡托普利的降压作用。 5与 受体阻滞剂 阿斯匹林抑制 PGs合成，而 受体 阻滞剂可刺激 PGs合成，两药合用时可减弱普奈洛尔等 受体阻 滞剂的降压效果。 6与糖皮质激素合用，使溃疡发生率增加。干扰襻利尿剂如呋 塞米的利尿效果，这可能与抑制 PG的合成有关。 【不良反应】 用于解热时仅对胃肠道有轻微刺激，偶有皮疹、哮喘、血管神 经性水肿或粘膜充血等过敏反应。大剂量口服对胃粘膜有直接刺激 作用，引起上腹部不适、恶心、胃出血或胃溃疡。用于抗风湿时可 出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视、听力减退等。小儿用量 过大可出现精神紊乱、呼吸加快、酸血症、皮疹及出血等，此时应 立即停药并对症治疗。 【临床应用】 阿斯匹林对缓解轻、中度疼痛如牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经 效果较好。 用于感冒等发热疾病的退热。可用于风湿热，起解热、 减轻疼痛的作用。本品抑制血小板凝集，能阻止血栓形成，可用于 预防短时脑缺血、心肌梗塞及瓣膜术后的血栓形成。 用法与用量：中等剂量 0.30.6g，3 次/日，用于解热，作用 迅速，疗效确实，镇痛也有效。大剂量 35g/日，分次口服，其消 炎、抗风湿作用显著。小剂量 30mg/日以下，抑制血小板聚集，预 防血栓形成。小儿用于解热时，每日 3060mg/Kg，分 46 次，饭 后服；抗风湿时小儿每日 0.10.15g/Kg，分 34 次。0.30.6g 用于镇痛有效,达 0.61.0g 则时效延长，但其镇痛效能不与剂量呈 线性相关，加大剂量只增加药物毒性。 二、布洛芬 布洛芬又名异丁苯丙酸(ibuprofen,brufen)，异丁络芬，拔怒 风。 【理化性质】 布洛芬为白色结晶粉末，稍有异臭，几乎无味。不溶于水，易 溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮及碱性溶液。熔点 74.577.5。分 子式 C13H18O2，分子量为 206.27。 【药理作用】 布洛芬可抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶，减少 PG合成，故有 较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。动物试验证明本品的消炎、 解热、镇痛作用均较阿斯匹林、保泰松、扑热息痛为强。临床报道， 图 24-3 布洛芬的化学结构 其效果与阿斯匹林和保泰松相似而优于扑热息痛，但对胃肠道刺激 较阿斯匹林轻，易耐受，不良反应小。对轻、中度术后疼痛、痛经 等镇痛疗效优于阿斯匹林。对血小板粘附和凝集反应亦有抑制作用， 并延长出血时间。 【体内过程】 布洛芬口服吸收迅速，生物利用率达 80，服药后 12 小时 血药浓度可达峰值。血浆半衰期约 2小时（老年人为 2.4小时）， 与血浆蛋白结合率可达 99左右，其分布容积为 0.15L/Kg。主要经 肝脏代谢，90%以上代谢物是以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中 排出，肾清除率为 0.750.20mlmin-1Kg-1。 【药物相互作用】 布洛芬可以降低苯妥英钠、磺脲类口服降糖药、磺胺类药的血 浆蛋白结合率，使其作用增强。可与抗凝药如华法林、双香豆素等 竞争血浆蛋白结合点，从而使抗凝药的游离型血药浓度增加，延长 凝血酶原时间。 【不良反应】 本品不良反应较轻，主要为胃肠道刺激症状，如上腹部不适、 恶心、呕吐、腹泻、腹痛，但其发生率低于阿斯匹林和吲哚美辛， 一般不影响继续用药。偶有发生消化道溃疡及出血、肝肾功能异常、 粒细胞和血小板减少，以及皮疹等过敏反应。哮喘、孕妇、哺乳妇 女禁用，溃疡病和出血倾向者慎用。 【临床应用】主要用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、强直 性脊柱炎的症状。也可用于软组织损伤、腰背痛、痛经及口腔、眼 部等手术后的镇痛；对炎性疼痛的效果比创伤性疼痛效果好。本品 解热作用与阿斯匹林相当，可用于高热和感冒等症的退热。也适用 对乙酰水杨酸疗效差或不能耐受的病人。对急性痛风有一定疗效。 用法与用量：用于解热、镇痛时成人每次剂量 0.31.0g，每 隔 34 小时 1次；儿童 1020mg/Kg，每 6小时 1次，每天总量不 超过 3.6g。抗风湿时每日 58g，每次 1.0g，分次服；儿童患者 100125mg/Kg，每隔 46 小时服 1次，连服 1周，症状减轻时， 逐渐减量，直到每日 60mg/Kg。 三、萘普生 萘普生又名甲氧萘丙酸，消痛灵（naprosyn，naprosine）。 【理化性质】 萘普生为白色或微白色结晶粉末，无臭。几乎不溶于水，溶于 甲醇、乙醇、氯仿。熔点 152154。分子式 C14H14O3，分子量 230.3。 【药理作用】 萘普生是一种高效低毒的消炎、解热镇痛药。其镇痛、解热作