18-离子通道药物

第四篇 心血管系统及血液系统药理学 第十八章 离子通道药物 离子通道是细胞膜中的蛋白质分子，其结构是具有高度选择性的亲水性孔道， 对特定离子选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。药物通过改变离子通道 对离子的通透作用，对细胞电生理活动产生影响，并进而产生相应的生理或药理效 应。目前临床上使用的调节离子通道的药物主要是钙通道阻滞药、钠通道阻滞药、 钾通道调控剂，它们分类如下： 局部麻醉药：利多卡因、丁卡因、布比卡因 抗癫痫药：苯妥英钠 类抗心律失常药：奎尼丁、利多卡因、普罗 帕酮 钠通道阻滞药 选择性 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米、加洛帕米 苯并噻氮卓类（BTZs）：地尔硫 卓 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、尼莫地平 氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪 普尼拉明类：普尼拉明 其他类：哌克昔林 非选择性 钙通道阻滞药 阻滞药 磺酰脲类降糖药：格列本脲、格列齐特 新类抗心律失常药：索他洛尔、多非利特 科研工具药 KATP 开放药 钾通道调控剂 无机离子：Cs +、Ba 2+ 有机化合物：TEA、4-AP 多种毒素：蝎毒、蛇毒、蜂毒 苯并吡喃类：克罗卡林 吡啶类：尼可地尔 嘧啶类：米诺地尔 氰胍类：吡那地尔 苯并噻二嗪类：二氮嗪 硫代甲酰胺类：RP25891 1,4-二氢吡啶类：niguldipine 一、钙通道及其阻滞药 2 1电压依赖钙通道 表 18-1 电压依赖钙通道的分类、特性及阻滞剂 钙电流特性亚 型 存在部位 持续时间 激活电压 电导 阻滞剂 L 肌肉,神经 长 高 较大 维拉帕米, DHPs, Ca 2+ T 心脏,神经 短 低,迅速失活 小 氟桂嗪, sFTX,.Ni 2+ N 神经 短 高 -CTX-GVIA, Cd2+ P 小脑浦氏细胞 长 高 -CTX-MVIIC-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞 R 神经 注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：- 芋螺毒素；Aga-IVA ： 一种蜘蛛毒素 表 18-2 L-型钙通道阻滞药的作用机制 2受体调控钙通道 表 18-3 受体调控钙通道的分类、分布及激动剂 分类 亚型 分布部位 激动剂 Ryanodine 受体 （RYR） RY1：骨骼肌 RYR RY2：心肌 RYR RY3：脑 RYR 骨骼肌、心肌、平滑肌、脑、 内分泌细胞、肝和成纤维细胞 咖啡因 外钙内流 Ca2+i IP3 受体 （ IP3Rs） IP3R1* IP3R2 IP3R3 心肌传导组织 心肌闰盘组织 IP3 注：*三种亚型中的主要 Ca2+释放通道 药物 结合位点 阻滞特点和机制 维拉帕米 地尔硫卓 L-型钙通道 细胞膜内侧 与激活态钙通道结合促使通道转化为失活态 与失活态或静息态通道结合阻止通道向激活态转化 维拉帕米作用具有频率依赖性 硝苯地平 L-型钙通道细胞膜外侧 与失活态通道结合失活后恢复时间电压依赖性血管选择性（尤其病变血管） 3 3. 钙通道阻滞药的药理作用、临床应用和不良反应 低血压 颜面潮红 心脏： 肌力耗氧 房室结传导 自律性心率 ICa 血管平滑肌： 舒张全身动脉血压 舒张冠脉冠脉流量 舒张脑血管 舒张外周血管 高血压 心绞痛 脑缺血、偏头痛 外周血管痉挛性疾病 松弛支气管平滑肌 松弛胃肠道平滑肌 抗动脉粥样硬化： 钙内流钙超载 平滑肌增殖 脂质过氧化 细胞内胆固醇 红细胞膜脆性 钙超载损伤细胞膜 血小板活化、聚集 肾血流排钠利尿 药理作用 不良反应临床应用 室上性心动过速 后除极致心律失常 动脉粥样硬化预防 心功抑制 心动过缓 传导阻滞 支气管哮喘 肾脏保护 图 18-1 钙通道阻滞药的药理作用及其相关的应用和不良反应 钙通道阻滞药 4 4. 钙通道阻滞药的临床常规用药原则 表 18-4 钙通道阻滞药的临床常规用药原则 疾病 首选药物 高血压 重：二氢吡啶类中、轻：维拉帕米或地尔硫卓 并发心源性哮喘的高血压危象 二氢吡啶类 并发冠心病 硝苯地平 并发脑血管病 尼莫地平 并发快速型心律失常 维拉帕米 心绞痛 变异性心绞痛 硝苯地平 稳定型心绞痛 三种钙拮抗药皆可 不稳定型心绞痛 维拉帕米、地尔硫卓较好硝苯地平宜合用 -受体阻断药 心律失常 室上性心动过速 维拉帕米 后除极触发心律失常 地尔硫卓 脑血管疾病 尼莫地平氟桂利嗪 外周血管痉挛性疾病 硝苯地平地尔硫卓 二. 电压依赖性钠通道的分类及阻滞剂 电压依赖性钠通道 （分类及阻滞剂） 神经类：对 TTX 敏感性高，对 CTX 敏感性低 骨骼肌类：对 TTX 和 CTX 敏感性均高 心肌类：对 TTX 和 CTX 敏感性均低 三. 钾通道的分类、特点及调节药物 表 18-5 钾通道的分类、特点及调节药物 （注：TTX，河豚毒素；CTX，芋螺毒素 ） 5 分类 亚类 特点 调节药物 外向延迟整流钾通道（I K）： 快速延迟整流钾通道（I Kr） 缓慢延迟整流钾通道（I Ks） 超快速延迟整流钾通道（I Kur） I Kr 与膜复极相关 I Ks 主要参与 3 相复极 I Kur 是心房复极重要电流 钾通道阻滞药： 新类抗心律 失常药I Kr 瞬时外向钾通道（I to1） 参与 1 相复极阻滞剂：4-AP电压依赖钾通 道 起搏电流（I f） 非特异性阳离子电流 超极化激活 时间依赖性的内向整流电流 窦房结、房室结和希普系统的 起搏电流之一 高电导 KCa（BK Ca） 分布于血管平滑肌直接参与血管张力调节 中电导 KCa（IK Ca） 钙依赖 性钾通 道(K Ca) 低电导 KCa（SK Ca） 生理意义不清 内向整流钾通道（I K1） 参与 3 相复极维持 4 相静息电位 ATP 敏感钾通道（I KATP） 调节代谢 分布于骨骼肌、心血管平滑肌、 胰腺 细胞、神经细胞、内分 泌细胞、肾上腺皮质细胞 参与心肌缺血预适应 参与胰