2011 胃癌治疗展望

2011 胃癌治疗展望 近年来，胃癌的个体化治疗已经成为最重要的发展方向，而最佳的治疗决策则基于已知的各种预后因素。 胃癌的治疗的个体化趋势日益明显，手术方式的精细化以及基于围手术期治疗有效性的合理评估及短期评 价可能是未来一段时间的主要挑战。 几种主要临床诊断手段各具特点 目前，胃癌的主要临床诊断手段包括内镜活检、内镜超声（EUS） 、CT、PET/CT 、MR、腹腔镜等。CT 术前分期的准确性为 43%82%，采用多探测器 CT 和螺旋 CT 可使准确性有所提高。国内 CT 的应用相 当普遍，对 CT 价值的客观认识有助于胃癌治疗方案的科学选择。而 EUS 对 T 分期判断准确性虽较高， 但 N 分期受探测范围所限，其临床价值主要体现在 T 分期诊断及新辅助治疗患者的选择上。近年来， PET 技术（即正电子发射断层扫描技术）的应用越来越普遍。对胃癌来讲，不推荐单纯 PET 扫描，其临 床分期准确率仅为 47%，且难于定位。而 PET/CT 通过 PET 与 CT 的信息互补可使术前分期准确性提高 到 68%。虽然比较昂贵，但其临床推广应用仍有必要。 腹腔镜技术的成熟应用使腹腔镜分期成为可能，逐步替代了“开腹探查” 。研究表明，约 20%的局部进展期 胃癌患者可能存在腹腔种植，而腹腔镜探查创伤小，可提高对腹腔种植和 CT 无法发现的转移灶的检出率， 但腹腔镜探查对淋巴结转移和肝转移的检出有一定局限性。在我国，不少医院已开展腹腔镜的手术，但限 于经济等因素常规腹腔镜分期还无法实现，对某些高危患者或有条件的单位可考虑使用。 新版 TNM 分期较符合临床实践 胃癌的分期系统是个体化治疗选择的关键依据之一，从某种角度也反映了一种疾病生物学行为的特点，因 而会随着我们对该病不断深化的认识而逐步成熟。现有分期系统虽然在一定程度上对患者人群进行了有效 的划分，但尚不能涵括其他一些未知但对描述肿瘤生物学行为非常重要的因素，这也为分期系统的未来发 展提供了广阔前景。目前，世界上最权威、使用范围最广的胃癌分期标准是由美国癌症联合会（AJCC） 及国际抗癌联盟（UICC）共同制定的 TNM 分期标准，其在胃癌中的应用价值已得到广泛印证。随着近年 来高级别循证医学证据的日渐增多，胃癌分期标准也因此而不断地进行了修订，2010 年颁布的第 7 版 AJCC TNM 分期标准即在肿瘤浸润（T） 、淋巴结转移（N）判定等方面进行了较大的调整（见下表） 。 这些变化与我国胃癌治疗过程中获得的既往经验相一致。但在本次修订中，对原期中非远处转移的情况 进行分期前移的调整是否合理，仍有待讨论，相关的验证分析也正在进行中。此外，由于仍然缺乏足够的 个体化治疗的相关数据，与分期变化相对应的治疗策略调整也尚需进一步探讨。日本方面，新的治疗指南 及处理规约废止了解剖学 N 分期方法，改而采用根据转移淋巴结数目确定 N 分期的方法。 精细化外科治疗模式的变化日益凸显优势 随着对早期胃癌淋巴结转移规律及生物学行为认识的逐步深入，其治疗模式已发生较大变化，即提出缩小 胃切除和淋巴结清扫范围的手术，包括经内镜下黏膜切除术（EMR） 、内镜下黏膜下层切除（ESD） 、腹 腔镜下楔形切除术（LWR）和腹腔镜下胃内黏膜切除术（IGMR） 、腹腔镜辅助胃癌根治术等术式。大量 长期随访结果表明，只要手术指征掌握适当，微创手术并未增加术后复发率，且具有患者术后疼痛轻、胃 肠功能恢复快、出血量少的优点。目前公认 EMR 治疗早期胃癌的适应证为 2 cm 以下的肉眼可见的黏膜 内癌（cT1a） ，组织类型为分化型及无溃疡形成者。业已证实，符合上述适应证的病例极少发生淋巴结转 移。2000 年以后，还出现了 ESD 技术，但目前 EMR 或 ESD 所面临的最大问题是如何提高术前分期的 准确率。腹腔镜手术仍仅仅为针对A、B 期患者的研究性治疗。 虽然对于严格选择后的胃癌患者，完成与开腹手术相同的 D2 淋巴结清扫在技术上是完全可行的，但目前 尚无大样本、设计符合循证医学原则的临床研究结果公布，对腹腔镜胃癌手术仍需要进一步探索。保留功 能的微创手术，如 PPG、LAVSSG 等，主要通过保留幽门迷走神经的肝支、腹腔支而有效地改善术后的 消化道功能，降低胆结石和腹泻的发生率，从而提高患者术后的生活质量，但由于其适应证与内镜手术存 在重叠，常规治疗中的应用并不普遍。不过，伴随今后诊断技术的进步（如前哨淋巴结检出技术等）及标 准手术的变化，也可能会得到重新评价。 含腹腔干属支具名血管周围淋巴结的 D2 手术已成标准 多年来，东西方学者对胃癌淋巴结清扫的问题进行了深入的分析，包括腹腔干属支具名血管周围淋巴结的 D2 淋巴结清扫已成为标准治疗。美国 SEER 数据库中 1377 例胃癌切除资料的回顾性分析显示，对于进 展期胃癌患者，检测 15 枚以上 N2 淋巴结或 20 枚以上 N3 淋巴结患者的生存期最长。不过，日本的 JCOG9501 试验通过对 D2 淋巴结清扫与 D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（PAND）进行的随机对照研究证实， D2+PAND 清扫不应常规用于可根治性胃癌。 Ilfet Songun 等人对 Dutch D1D2 研究的 15 年随访结果进行 了深入分析，结果发表在今年的Lancet Oncology杂志上，也发现 D2 术后生存率有升高的趋势，并 且 D2 组患者胃癌相关死亡率显著低于 D1 组（37% vs. 48%，P=0.01） ，而联合脾切除或胰腺切除所致的 围手术期死亡率偏高则可能是导致之前生存结果出现偏倚的主要原因。意大利胃癌研究组报告了保留胰腺 的 D2 淋巴结清扫结果，证实 D2 手术的围手术期并发症和死亡率与 D1 手术相若。Enzinger 等对颇受争 议的 INT0116 研究进行的亚组分析也发现，在收治胃癌患者较多的中心，D1 或 D2 手术有改善患者生存 的趋势。 因此，相比以前版本，2010 年美国 NCCN 指南特别指出：“ 在较大规模的肿瘤中心，由有经验的外科医 生完成的改良D2 手术（不联合胰腺切除或脾切除）确实可带来低死亡率和生存益处”，因此“ 胃癌根治术 应在大规模的肿瘤中心由有经验的外科医生完成，同时需包括区域淋巴结胃周淋巴结清扫（D1） ，以 及伴随腹腔干具名血管的淋巴结（D2） ，目的是至少检查 15 枚或更多淋巴结”。 上部进展期胃癌仅达成初步共识 对于上部进展期胃癌，一直存在是否为了完全清扫 No.10，11d 组淋巴结而应行脾联合切除的争论，尤以 西方学者视胃癌联合切脾为一种高危外科手术。近年研究发现，发生脾门淋巴结转移的多属胃底贲门区癌， 其发生率为 9.8%14%，且主要发生在已浸润至浆膜（ T3）或浆膜外（T4）的晚期肿瘤。临床上，胃癌 直接浸润至脾脏实属罕见，做预防性脾切除术的疗效并未优于保脾术，故一般不主张常规施行该手术。 目前包括日本 JCOG0110 试验在内的多项临床研究正在对其进行探索。不过至少，目前初步的共识为， 胃底贲门区或胃体区大弯侧的B 期、期癌肿，肿瘤直接浸润脾脏或脾脏发生血循环转移及脾门淋巴结 转移应行脾切除术。 围手术期化疗提高进展期胃癌生存 围手术期化疗方面最具代表性的临床研究仍然是 MAGIC 研究。该研究分别于术前、术后给予 3 个周期 ECF（表柔比星联合顺铂和 5-FU）方案化疗。结果显示，围手术期化疗可改善进展期胃癌患者的长期生 存率，其中新辅助化疗用于局部进展期胃癌可降低 T、N 分期，提高手术根治率。另外一项具有代表意义 的研究是 Boige 等所进行的 FFCD 9703 研究。结果显示，术前化疗组显著增加了 R0 切除率（84% vs. 73%，P=0.04 ） ，同样两组间在手术相关死亡率上也无显著差异。化疗组在 5 年总生存率及无病生存率方 面均具有显著优势（无病生存率：34% vs. 21%，P=0.003 ；总生存率：38% vs. 24%，P=0.02） 。这些临 床研究结果都证实了围手术期化疗可提高进展期胃癌患者的生存获益。 目前公认的胃癌新辅助化疗应用原则为：对于可能根治性切除的局部进展期癌，目的在于控制复发风险较 高人群的微小转移灶。在欧美，有期临床试验结果指出放疗对于胃食管交界部癌有效。此外，尽管也有 报告指出对于腹腔游离细胞阳性的患者，强效的化疗可达到较高的转阴率，但仍然缺乏高级别的临床证据 支持。 英美及日本辅助治疗推荐方案不同 术后辅助治疗方面，美国的 INT0116 试验与英国的 MAGIC 研究分别证明了术后 5FU/LV 联合放疗以及 ECF 方案用于术前/术后辅助化疗的有效性，但二者的疗效低于日本报告的总体疗效。对于初治胃癌患者 的标准化疗方案，日本方面推荐 S-1+CDDP。2007 年公布的 ACTS-GC 研究证实胃癌患者 D2 术后接受 S-1 辅助化疗可降低死亡风险，但当时仅随访 3 年。在 2010 年的 ESMO 会议上，日本学者公布了该研究 的 5 年随访结果，与 3 年结果类似，术后使用 S-1 单药辅助化疗可有效提高患者生存（71.7% vs. 61.1%） ，复发转移风险下降约 35%（HR=0.653 ） ，进一步证实了 S1 在胃癌辅助化疗方面的有效性。而 西方推荐的治疗方案仍为传统的 ECF 方案。 靶向药物在非手术治疗中或愈加重要 从 2009 年起，NCCN 指南在