2013 asco乳腺癌研究新进展

2013 ASCO 乳腺癌研究新进展 1 手术 1.1 前哨淋巴结活检 前哨淋巴结（SLN）活检是 cN0 期乳腺癌患者的标准疗法。大量的文献证实，前 哨淋巴结阴性患者不需要腋窝淋巴结清扫（ALND） ，最新研究发现，对于一些 SLN 阳性患者腋窝淋巴结清扫也并非是必需的。 ACOSOG Z0011 试验证实，对于前哨淋巴结活检阴性患者，前哨淋巴结切除术 与腋窝淋巴结清扫术（ALND）相比，6 年局部控制率和生存率无显著差异，前 哨淋巴结切除者死亡率更低。 符合 ACOSOG Z0011 准入标准的前哨淋巴结阳性的患者（cT1- 2N0 期， SLN 阳性2 枚，保乳术后全乳照射治疗）前哨淋巴结切除术与腋窝淋巴结清扫 术（ALND）相比，长期局部控制率和生存率无显著差异，ALND 并非是必须的。 对于不符合 ACOSOG Z0011 准入标准的前哨淋巴结阳性患者（乳房切除术 后未接受放疗，接受部分乳腺照射或进行化疗等）ALND 未必是必须的，但还需 要进一步研究。 未来，对于大多数患者，前哨淋巴结活检能够明确腋窝淋巴结状况，ALND 的作 用将继续减弱。ALND 以后将主要用于治疗局部持续或复发疾病，而不是防止。 1.2 年轻乳腺癌患者保乳手术 研究者就手术方式对年轻的乳腺癌女性患者复发和生存风险的影响进行了相关 研究。研究者共调查了 1381 名患者，平均年龄 33 岁（18-35 岁） ，平均随访时 间为 11 年。793 名患者（57%）接受了保乳手术治疗，其中 89%在术后接受了辅 助放疗。588 名患者（43%）接受乳房切除术，53%在术后接受了放疗。总体看 来，有 525 名患者（38%）的患者在术后出现了复发，另有 428 名患者（31%） 死亡。在对肿瘤大小、淋巴结是否受累、肿瘤分级、LVI、ER/PR、HER2 和治疗 方案（化疗、放疗和内分泌治疗）等变量进行了控制之后，研究者发现手术方 式（保乳手术或乳房切除术）对总体生存率和复发无显著影响，HR 分别为 0.99 和 0.96，95%可信区间分别为 0.79-1.26 和 0.73-1.26。与复发相关的预测因素 为肿瘤2cm、1 个以上淋巴结受累、接受新辅助化疗和未接受放疗。与死亡相 关的预测因素除上述四项外还包括肿瘤级别高和 LVI 的存在。 本研究结果证实，在控制了与复发和死亡发生相关的对预后产生不利影响 的因素后，在年轻的乳腺癌女性患者中，保乳手术和乳房切除术对预后的影响 无显著差异。 2 放疗 欧洲进行的一项三期临床试验（AMAROS 试验）对于仅有前哨淋巴结转移的早期 乳腺癌女性患者进行腋窝放疗（ART）和腋窝淋巴结清扫（ALND）的治疗效果进 行了研究比较。研究共纳入了 4860 名患者，肿瘤直径5cm、侵袭性、临床淋 巴结转移阴性（术前基于体格检查以及腋窝影像学检查无乳腺癌淋巴结转移征 象） 。对于其中前哨淋巴结活检阳性的患者，随机分配接受 ALND 治疗 744 例， ART 治疗 681 例。研究的中位随访时间为 6.1 年。患者总体 5 年腋窝淋巴结复 发率较低，ALND 组和 ART 组分别为 0.54%和 1.03%。两组患者预计 5 年总体生 存率（92.5%-93.3%）和无病生存率（82.6%-86.9%）均无显著性差异。但是两 组发生淋巴水肿的患者数量却有明显差距。在治疗后一年内，ALND 组有 40%的 患者出现淋巴水肿，而 ART 组仅有 22%出现该副反应。在随后几年内趋势仍然 存在，在治疗后第 5 年，两组患者淋巴水肿的发生率分别为 28%和 14%。 本研究结果表明，对于需要对腋窝淋巴结进行治疗的患者来说，ART 治疗是 ALND 较好的替代方案，它可以降低淋巴水肿的发生率，但不会影响患者的生存 率。ART 可以与乳腺或胸壁的放疗联合进行。 3 化疗 3.1 三阴性乳腺癌 通过基因分析，三阴性乳腺癌（TNBC）能够被分为 6 个集群基底细胞样 1（BL1） 、基底细胞样 2（BL2） 、免疫调节（IM） 、间充质样细胞（M） 、间充质 样干细胞（MSL）和管样雄激素受体（LAR） ，以及不稳定的集群（UNS） 。目前已 知三阴性乳腺癌患者对化疗的治疗反应各不相同，研究者确定了 130 名 TNBC 基 因表达微序列。所有的患者都接受新辅助化疗，治疗方案为序贯紫杉烷和基于 蒽环类药物的方案，并且这些患者都具有可供评价的病理完全缓解（pCR）数据。 在本研究中，中位随访时间是 68.1 月。研究者采用 Lehmann 基因标记对 TNBC 样本进行分类，然后应用 Fisher 精确检验来确定 TNBC 和 pCR 状态之间的联系。 为了评估 TNBC 亚型对预测 pCR 状态的独立作用，研究者根据其数据建立了一个 Logistic 回归模型，并将年龄、临床分期、治疗方案和核级作为可能的解释因 素。同时，研究者也比较了 PAM50 内在亚型和 RCB 指数。研究结果显示 BL1 亚 型 pCR 率最高（52%） ，BL2 和 LAR 的 pCR 率最低，分别为 0%和 10%。TNBC 亚型 和 pCR 状态显著相关（P=0.044） 。似然比检验提示 TNBC 亚型是 pCR 状态的独立 预测因素。 本研究结果说明，将 TNBC 分成 7 个亚型能预测 pCR 率。这种基于 7 个亚型 的分类是一种针对 TNBC 患者的新的个体化的分类系统，可帮助进行治疗策略的 制定。但是我们仍需要设计前瞻性的研究来证实与 pCR 相关的 TNBC 的 7 个亚型 是否能用于预测三阴性乳腺癌患者的长期预后情况。 3.2 紫杉醇 一项三期随机临床试验对于低剂量紫杉醇（Taxol）每周一次与标准剂量两周一 次治疗术后高危早期乳腺癌妇女的效果进行了比较。在本次试验中，淋巴结阳 性或高危淋巴结阴性可手术乳腺癌患者先从多柔比星和环磷酰胺的三个不同方 案中选择接受其中一个，接着，再从两个紫杉醇方案中二选一，研究涉及的紫 杉醇方案为：标准剂量治疗方案，两周一次，共 12 周，辅以聚乙二醇化非格 司亭支持；小剂量治疗方案，每周一次，共 12 周。两种方案 5 年无进展估计 存活率相当，分别为 82%和 81%。不过，研究人员发现，两周一次方案过敏反应 及肌肉、骨骼痛频率均高于每周一次方案（分别为 1.4%vs0.6%和 11%vs3%） 。神 经毒性包括麻木、刺痛及手指、脚趾疼痛等，其在两周一次方案中的发作频率 也较高（17%vs10%） ，这或许表明每周一次方案更有可行性。 研究结果表明，任何一种方案都会产生良好的结果，但周疗方案剂量毒性较小， 更能改善患者的生活质量，肌肉、骨骼疼痛及过敏反应更少，因此患者可以选 择较小剂量疗法，这不会对她们的生存机会产生影响。这些研究成果可能促使 更多医生采用周疗的治疗方案，并因而节省费用，因为两周一次方案还需要额 外的支持性治疗，如使用生长因子（如，聚乙二醇化非格司亭）促进白细胞生 成。 3.3 多柔比星+环磷酰胺 研究者对早期乳腺癌患者使用多柔比星联合环磷酰胺或紫杉醇单药治疗有效性 和毒性反应进行了研究。研究所纳入的受试者为可经手术治疗的乳腺癌患者， 腋窝淋巴结阳性数在 0-3 枚之间，研究主要关注的问题有两项，一是比较 6 疗 程方案和 4 疗程方案效果，第二是比较单药紫杉醇方案和标准多柔比星联合环 磷酰胺的疗效是否一致，研究的主要终点事件为无复发生存率（RFS） 。研究在 2002 年开始，紫杉醇方案为 80mg/m2 的剂量每周应用一次，共 12 或 18 周，多 柔比星联合环磷酰胺方案以 60/600mg/m2 的剂量每 3 周应用一次，共 4 或 6 个 疗程。在 2003 年（纳入了 570 名患者后） ，研究者对方案进行了修正，多柔比 星联合环磷酰胺和紫杉醇（175mg/m2）的方案都改为每 2 周一次，共 4 或 6 个 疗程。研究者以 HR 形式表示与多柔比星联合环磷酰胺方案相比，紫杉醇方案的 相对有效性。在纳入了 3871 名患者后，该研究由于受试者入组增长缓慢而在 2010 年停止了研究。研究的中位随访时间为 6.1 年。HR 为 1.26，95%可信区间 为 1.05-1.53。共有 266 名患者死亡，结果显示多柔比星联合环磷酰胺方案更 优。5 年 RFS 多柔比星联合环磷酰胺绝对优势的估计值为 3%（91%vs88%） ，而 5 年 OS 的多柔比星联合环磷酰胺绝对优势的估计值为 1%（95%vs94%） 。血液系统 3 级毒性反应事件的发生率多柔比星联合环磷酰胺组和紫杉醇组的发生率分别 为 33%和 4%，而非血液系统 3 级毒性反应事件的发生率发生率分别为 36%和 22%。 研究结果多柔比星联合环磷酰胺对早期乳腺癌患者的疗效优于紫杉醇，但是紫 杉醇治疗的毒性反应要小于多柔比星联合环磷酰胺方案。 4 内分泌治疗 根据英国 aTTom 的研究，使用三苯氧胺新辅助治疗 10 年的 ER+乳腺癌妇女与使 用现行的标准 5 年三苯氧胺治疗的妇女相比，癌症再发和死亡的风险均有所降 低。然而，三苯氧胺使用时间越长副作用就越大，子宫内膜癌、血栓、中风发 生的风险升高。但是研究人员认为三苯氧胺持续使用的总体效益超出了其带来 的风险。这项来自 aTTom 的 3 期随机试验完善并证实了最近发表的一项国际临 床试验 ATLAS。研究结果说明，与使用 5 年三苯氧胺比较，使用 10 年三苯氧胺 治疗能够降低乳腺癌患者复发率和死亡率。研究人员估计，与不服用三苯氧胺 相比，服用 10 年三苯氧胺可以降低乳腺癌病人确诊后头 10 年内 1/3 的死亡率。 该研究纳入了 1991 年至 2005 年间连续服用三苯氧胺 5 年时间的英国女性病人， 这些病人被随机分配到继续接受另外 5 年时间三苯氧胺的治疗组和停止接受三 苯氧胺的治疗组。病人每年接受一次治疗依从性、复发情况、住院率和死亡率 的评估。服用三苯氧胺 10 年的治疗组中 75%的病人遵从医嘱持续服用三苯氧胺。 随机化分组之后对 5000 例病人进行了长达 10 余年的随访，其中对部分病人进 行了多达 20 年的随访。随访结果显示，服用三苯氧胺 10 年的治疗相比于服用 三苯氧胺 5 年的治疗组，乳腺癌复发率有所降低（前者复发率 16.7% vs 后者复 发率 19.3%） 。长期的三苯氧胺治疗也降低了乳腺癌死亡的风险。在确诊后的 5- 9 年期间，两个治疗组之间的复发率和死亡率没有多大差别。然而，一旦超过 了 10 年，相比于服用三苯氧胺 5 年后立刻停药的治疗组，继续服用三苯氧胺的 治疗组乳腺癌复发率降低了 25%，死亡率降低了 23%。服用三苯氧胺 10 年显著 降低了乳腺癌的复发率和死亡率。最终的研究结果表明使用三苯氧胺 10 年效果 优于使用 5 年。 5 靶向治疗 5.1 Iniparib 在三阴性和 BCRA1 缺陷的乳腺癌患者的细胞株中，表现出对 DNA 损伤药物的敏 感性增强。研究者评估在早期三阴性和 BRCA1/2 突变相关的乳腺癌患者中，应 用 Iniparib 联合吉西他滨和卡铂的有效性、安全性以及评价患者对治疗的反应。 本研究所纳入的受试者为临床分期在 I-IIIA（MRI 证实 T1cm） 、ER 阴性 （5%） 、PR 阴性（5%）和 HER2 阴性，或 BRCA1/2 突变相关的乳腺癌患者。 新辅助化疗方案为吉西他滨（1000mg/m2，静滴，第 1、8 天） 、卡铂（AUC 2， 静滴，第 1、8 天）和 Iniparib（5.6mg/kg，静滴，第 1、4、8、11 天） ，每 21 天为一个疗程，共 4 个疗程，直到研究者修正了治疗方案将治疗时间增加到 6 个疗程，研究者在多个 PrECOG 机构中共纳入了 80 名患者，完成了 6 个疗程的 治疗，她们的中位年龄为 48 岁，有 19 名患者为生殖细胞 BRCA1/2 突变，临床 分期为 I 期的占 13%、IIA 期占 36%、IIIA 期占 15%。研究中最常见的 G3/4 不 良反应事件为中性粒细胞减少（49%） 、ALT/AST 升高（14%）和贫血（10%） 。 研究结果指出，在术前应用吉西他滨和卡铂联合 Iniparib 对早期三阴性和 BRCA1/2 突变相关的乳腺癌患者治疗有效。 5.2 拉帕替尼 关于 HER-2 阳性乳腺癌的最新临床试验报道了新辅助治疗中应用 HER-2 靶向药 物治疗能够提高乳腺癌的病理完全缓解率（pCR） ，并能够增加转移患者的无进 展生存期。名为 CALGB 40601 的临床试验旨在进一步确定紫杉醇（T）+曲妥珠 单抗（H）+HER2 阻滞剂曲妥珠单抗的小分子制剂拉帕替尼（L）的病理完全缓 解率，同时也鉴定这些 HER-2 靶向药物的生物标记敏感性。研究者共纳入了 305 名乳腺癌患者，并将其随机分组，THL 组 118 人、TH 组 120 人、TL 组 67 人， 在这些患者中 68%为临床分期 II 期的患者，59%为激素受体阳性的患者。研究 者发现 95%可信区间的乳腺癌病理完全缓解率为：THL 治疗组 51%（42%-60%） 、 TH 治疗组 40%（32%-49%） 、TL 治疗组 32%（22%-44%） 。THL（紫杉醇+曲妥珠单 抗+拉帕替尼）治疗的病理完全缓解率高于标准的 TH（紫杉醇+曲妥珠单抗）治 疗，但未出现显著性差异。 在 HER-2 阳性乳腺癌患者中，这些研究结果类似于其他新辅助治疗的研究结果， 并有助于评价这些药物治疗后的病理完全缓解率。研究将会进一步阐明哪些患 者能从这些 HER-2 靶向药物中获益。 5.3 依维莫斯 依维莫斯（EVE）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTOR） ，mTOR 是一种蛋白 激酶，可以调控一系列介导细胞生长和增殖的信号旁路。来自基础研究和 1/2 期临床研究的结果提示在曲妥珠单抗治疗和化疗的基础上联合依维莫斯可以重 建患者对 HER2 靶向治疗的敏感性，以及增强该治疗的有效性。BOLERO-3 期研 究评估了在曲妥珠单抗和长春瑞滨的基础上增加依维莫斯治疗的有效性。 研究所纳入的受试者为 HER2 阳性的晚期乳腺癌成年女性患者，她们之前接受过 紫杉烷类药物治疗，但是在治疗后出现复发或疾病进展，研究者将符合上述要 求的受试者按照 1:1 的比例随机分为 2 组，一组为依维莫斯组，另一组为安慰 剂对照组，依维莫斯的治疗剂量为 5mg/天，这些受试者同时还每周接受曲妥珠 单抗和长春瑞滨治疗（25mg/m2） 。在 2009 年 10 月至 2012 年 5 月期间，研究者 共纳入了 569 名受试者。研究者既往所接受的治疗包括赫赛汀(100%), 紫杉烷 类(100%)和拉帕替尼(28%)。受试者的中位年龄为 54 岁，并且 76%的受试者存 在内脏转移，5%的受试者存在脑转移（处于稳定状态） ，56%的受试者为激素受 体阳性，