8增殖凋亡教案

教案首页 第_1_次课 授课时间：2008.10.15-25 课程名称 病理生理学 年级 2006 级 专业、层次 临床医学本科 授课教师 李明勇 职称 副教授 课 型(大、小) 大班理论课 学时 4 授课题目（章、节） 第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病 基本教材或主要参考书 病理生理学(第七版). 北京:人民卫生出版社,2008 教学目的与要求： 要求认识细胞增殖和凋亡调控及其异常与疾病发生发展的关系。 1掌握细胞增殖及细胞周期的概念。 2掌握细胞周期的调控。 3掌握细胞周期调控异常与疾病关系。 4了解调控细胞周期与疾病的防治。 5掌握细胞凋亡的概念及其生物学意义。 6掌握细胞凋亡的调控及其调控异常与疾病的关系。 7熟悉细胞凋亡的过程。 8了解调控细胞凋亡与疾病的防治。 大体内容与时间安排，教学方法： 使用 CAI 课件，采用图表结合、举例、设问及启发学生等形式授课 一、细胞增殖异常与疾病 1细胞增殖与细胞周期概述-15min 2细胞周期的调控-40min 3细胞周期调控异常与疾病-20min 4调控细胞周期与疾病的防治- 5min 二、细胞凋亡异常与疾病 1概述-20min 2细胞凋亡的过程和调控- 40min 3细胞凋亡调控异常与疾病-20min 4调控细胞凋亡与疾病的防治-自习 教学重点、难点： 重点: 细胞增殖及细胞周期的概念；细胞周期的调控及其异常与疾病。 细胞凋亡的概念；细胞凋亡的调控及其异常与疾病。 难点: 细胞周期的调控；恶性肿瘤细胞异常增殖的机制。 细胞凋亡的调控； 教研室审阅意见： 教研室主任签名： 年 月 日 2 基本内容 辅助手段和时间分配 细胞增殖异常与疾病 一、概述 1细胞增殖(cell proliferation)的概念 指细胞分裂和再生的过程即：细胞通过分裂，使遗传信息传 给子代，保持物种延续性和数量增多的过程 2细胞周期 概念：指细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了所经历的过程 分期：G 1SG 2M 特点：单向性、阶段性、检查点及细胞微环境影响 机体活细胞分类： 连续分裂细胞、休眠细胞及不分裂细胞 3细胞增殖的生物学意义 生命延续的保证，生长发育的基础，维持细胞数量稳态及参与创 伤的修复。 二、细胞增殖的调控 （一）细胞周期自身调控包括驱动机制和检查机制。 1.周期素(cyclin) 特点：随细胞周期时相变化周期性波动 分类：种类多，分三大类， G1 期 cyclin S 期 cyclin G2/M 期 cyclin 作用：与 CDK 结合，推动该期前进 2.周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK) 特点：属丝氨基酸/苏氨基酸蛋白酶，种类多；是驱动细胞周期 的直接动力；须与周期素结合才能被激活；不同阶段有 不同 cyclin-CDK 复合物。 CDK 的活化: Cyclin 与 CDK 结合,CAK 对 CDK 活化部位的磷酸化, CDK 抑制部位去磷酸化 3.周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) Ink4 Kip 4.细胞周期检查点 概念：在生物进化过程中，细胞发展 出一套保证细胞周期中 DNA 复制和染色体分配质量的检查机制 分类：DNA 损伤检查点，DNA 复制检查点，纺锤体组装检验点 工作原理：探测器传感器效应器 CAI 课件 15min 从受精卵到胚胎形成及 个体生长发育入手引出 细胞增殖概念。 结合示意图讲解 结合示意图讲授 举例说明 40min 结合图表讲解 先举例把细胞周期比作 车辆的运动, CDK 是其 “引擎”即发动机， cyclin 是调节“引擎” 的“油门” ，CDI 是其 “刹车” ，检查点相当 “检查关卡” 。 示意图示各时相 cyclin 的表达和相对浓度 图示 CDK 活性过程 用图讲解 cyclin-CDK 复合物驱动 cell cycle 运 转 示意图显示 CDK 活性 的影响因素，引出 CDI 举例 P21，P27 对 cyclin/CDK 的抑制 结合示意图讲解检查点 的位置及工作原理。 3 （二）细胞外信号对细胞周期的调控 增殖信号：肽类生长因子等 促 cyclinD 的合成及下调 CDI 的合成 抑制信号：TGF- 等 下调 cyclin 和 CDK 等表达，诱导 CDI 产生。 小结细胞周期的调控 三、细胞周期调控异常与疾病 （一）细胞增殖过度 以肿瘤为例 肿瘤细胞恶性增殖的机制： 1.Cyclin 的过表达：主要是 cyclinD、E 过量表达 机制：基因扩增，染色体倒位，染色体易位，基因突变。 2.CDK 的增多 主要见于 CDK4 和 CDK6 过度表达 3.CDI 表达不足和突变 Ink4 失活:P16 Ink4a 失活等 Kip 减少:P21cip 减少等 4.检查点功能障碍 如 P53 基因突变 （二）细胞增殖缺陷 1.糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制 P27 过表达 pRb 低磷酸化 2.衰老细胞增殖缺陷的机制 CDK 和 cyclin 均有异常 CDK-cyclin 复合物活性降低 CDI 过表达 四、调控细胞周期与疾病的防治 以肿瘤为例 1.合理利用增殖相关信号 2.抑制 cycline 或/和 CDK 的表达和活性 3.提高 CDI 的表达和活性 4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点 细胞凋亡异常与疾病 一、概述 1细胞凋亡(apoptosis) 的概念 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。 是程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的形式之一。 不同于坏死。 2细胞凋亡与坏死的区别 从性质、诱因、形态变化、凋亡小体、炎症反应、生化特点、 图示归纳小结 20min 结合图讲各种调控因素 改变 联系前面内容，启发式 讲授。 图示讲解 结合细胞周期调控机制 讲解 5min 简单讲解 20min 介绍细胞凋亡的发现及 apoptosis 词意说明 概念强调触发细胞内预 存的死亡程序” 结合凋亡与坏死形态变 化示意图、核小体结构 4 DNA 电泳及基因调控进行比较。 3细胞凋亡的生物学意义 确保机体正常发育、生长：清除没有用的、多余的细胞 维持内环境的稳定：清除受损的、突变的及衰老的细胞 发挥防御功能：清除受病毒感染的细胞 二、细胞凋亡的过程与调控 （一）细胞凋亡的过程 凋亡相关因素 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除（二）细胞凋亡的调控 1凋亡信号（凋亡诱导因素） （1）生理性凋亡信号 某些激素和细胞因子直接或间接作用 （2）病理性凋亡信号 生物及化学毒物、化疗药，病毒感染，射线、过度应激，营养 缺乏、过度功能负荷 凋亡抑制性因素：化学促癌物 某些病毒 2. 凋亡信号转导 （1）死亡受体介导的凋亡通路 -胞外信号直接启动 死亡受体：属 TNF 受体家族：TNFR 、Fas、DR3-5 等。 配体：TNF-、FasL、TRAIL 等 通路：配体与受体衔接蛋白caspase-8 激活caspase 级 联反应细胞凋亡 （2）线粒体介导的凋亡通路 -由死亡受体非依赖的凋亡信号启动，如：射线、NO、缺 氧、生长因子缺乏等。 通路： 凋亡信号线粒体膜通透性PTP 开放释放凋亡启动 因子，cyt.c 等caspase-9 激活caspase 级联反应细胞 凋亡 3凋亡相关基因激活 促进凋亡基因：P53、Bax, Bak, Bid 促进凋亡的机理 抑制凋亡基因：Bcl-2 抑制凋亡的机理 双向调控基因：c-myc 的双向调控机理 图及“梯”状条带电泳 图等与表格比较说明细 胞凋亡与细胞坏死的区 别。 举例说明细胞凋亡的生 物学意义（胚胎尾部消 失，发育中手足的形成 过程，病毒感染等） 40 min 重点及难点 讲清楚细胞凋亡的过程 一般讲解 举例说明 结合示意图讲解 通过激活 caspase-8 引 起 caspase 级联反应 结合示意图讲解 强调启动凋亡信号与死 亡受体通路的不同 通过激活 caspase-8 引 起 caspase 级联反应 小结两通路之间有联系 结合示意图讲解各凋亡 相关基因的作用机理 5 4. 细胞凋亡的执行 （1）Caspases 分类：启动型和效应型 作用：灭活凋亡抑制蛋白： 如 ICAD 水解细胞结构蛋白：细胞解体，形成凋亡小体 在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白 （2）内源性核酸内切酶： Ca2+Mg2+依赖性 作用：切割染色质 DNA，使 DNA 片断化 （3）其它酶的作用：谷氨酰胺转移酶及多聚 ADP 核糖合成酶等 5. 凋亡细胞的清除 吞噬细胞凝集素的作用 血小板反应蛋白介导吞噬 磷脂酰丝氨酸受体的作用 细胞调亡调控小结 三、细胞凋亡调控异常与疾病 1细胞凋亡不足 （1）肿瘤： 肿瘤细胞凋亡不足的机制： 细胞增殖与细胞凋亡平衡失调 促进凋亡基因的失活如 P53 等 抑制凋亡基因的过表达如 bcl-2 等 机体免疫反应诱导肿瘤细胞凋亡的功能不全 宿主因子抑制肿瘤细胞的凋亡 （2）自身免疫病： 淋巴细胞克隆：保留针对非己抗原的 LC 克隆，去掉针对自身 抗原的 LC 克隆（通过凋亡） 。细胞凋亡不足引起自身免疫病。 （3）病毒感染性疾病 2细胞凋亡过度（1）艾滋病（AIDS）：HIV 感染致淋巴细胞破坏 引起免疫功能缺陷 （2）神经元退行性疾病 （阿尔茨海默氏病（AD）及帕金森氏病等） （3）心脏疾病 （心肌缺血与缺血-再灌注损伤及心力衰竭） 四、调控细胞凋亡与疾病的防治 1合理利用凋亡相关因素 2干预凋亡信号转导 3调节凋亡相关基因 4控制凋亡相关酶的活性 联系细胞凋亡形态及生 化变化讲解。 简单讲解 总结细胞调亡调控，提 问式讲解 20 min 举例说明 联系及启发式讲解 每种情况重点讲清一种 疾病如肿瘤、AIDS 等 自习 6 小 结 小结 1细胞增殖通过细胞周期而实现，其运转受到复杂机制的监视与调控。 2细胞增殖异常与多种疾病有关。 3细胞增殖调控的机制给疾病的治疗提供了可行的策略。4细胞凋亡是生 命活动的正常生理现象，它是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的 细胞死亡过程。 5. 细胞凋亡的过程包括凋亡诱导因素、凋亡信号转导、凋亡相关基因激活、 细胞凋亡的执行及凋亡细胞的清除。 6.