nccn恶性肿瘤抗凝指南

美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南解 读 (2010-05-26 23:14:16) 标签： NCCN临床实践指南 癌症患者发生静脉血栓栓塞（VTE）的风险极高，并且早期死亡率高。由于 药物的毒副作用及循证证据结果的多样化，因此针对这类人群有效安全的预防 VTE面临巨大的挑战。2007 年美国临床肿瘤学会颁布了最新关于癌症患者 VTE 的防治指南，进一步规范了癌症患者的抗凝治疗。（J Clin Oncol. 2007,25:5490） 癌症患者 VTE的发生率高 VTE为癌症患者的主要并发症，发生率为 4%20%，并且可导致死亡。VTE 包括深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。癌症患者 DVT的风险增加数倍， 住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生 DVT的风险更大。基于人群的研 究发现，癌症患者血栓形成的风险增加 4.1倍，接受化疗的患者风险增加 6.5 倍。其实目前癌症患者 VTE发生率（4%20%）的报道远远低于尸解的发现，后 者发生率为 50%。 存在 VTE的癌症患者死亡率高 一项回顾性观察研究提示，接受化疗的癌症患者，静脉和动脉血栓栓塞占 死亡原因的 9%。在发生 VTE同时诊断癌症，或在发生 VTE 1年内诊断的患者， 1年时死亡率增加 3倍。癌症患者接受外科手术，术后发生致命性 PE的风险是 接受同样手术非癌症患者的 3倍。 癌症患者存在多个 VTE危险因素 癌症患者发生 VTE的危险因素因肿瘤的种类及自然病史的不同而异。恶性 肿瘤诊断初期，VTE 的风险最高。已有报道，某些部位的肿瘤，如胰腺、胃部、 脑部、卵巢、肾脏、肺部肿瘤及已出现转移的肿瘤与 VTE发生相关。最新研究 提示，恶性血液系统疾病，特别是淋巴瘤与 VTE发生显著相关。 接受活性药物治疗的癌症患者，VTE 发生风险明显增加。使用新的抗肿瘤 药物特别是抗血管再生的药物，VTE 发生率较高。激素治疗特别是他莫西酚 （tamoxifen）的应用及促红细胞刺激因子等可增加 VTE的风险。癌症患者住院 时 VTE的风险明显增加。与非癌症患者相比，癌症患者接受外科手术，术后 DVT风险增加 2倍，致命性 PE风险增加 3倍。 其他可能的危险因素包括：化疗前血小板数量350109/L 和存在致血栓 的基因突变等（表 1）。 表 1 癌症患者 VTE的危险因素 患者相关因素 高龄 种族 并存疾病（肥胖、感染、肾脏疾病、肺部疾病、动脉血栓栓塞） 既往 VTE病史 化疗前血小板数量增加 遗传性致栓基因突变 肿瘤相关因素 原发肿瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液） 诊断后的最初 36个月 肿瘤近期转移 治疗相关因素 近期接受大手术 正在住院 接受化疗 接受激素治疗 目前或近期接受抗血管再生治疗（thalidomide, lenalidomide） 目前接受促红细胞刺激因子治疗 留置中心静脉导管 癌症患者静脉血栓栓塞防治指南推荐 指南推荐共包括 5方面的问题，同时提供文献综述及分析。 住院的癌症患者是否应接受抗凝治疗预防 VTE? 指南建议：住院的癌症患者如果无出血或其他抗凝禁忌证，应给予抗凝药 物预防 VTE。 文献综述及分析：文献报道，住院的癌症患者 VTE发生率为 0.6%18%。有 三项多中心、双盲、安慰剂对照的研究观察了因急性疾病住院的患者应用低分 子肝素（LMWH）或 fondaparinux预防血栓形成的疗效（表 2）。三个试验入选 患者的标准不同，并且入选患者中癌症患者的比例较低。尽管每项试验均报道 预防血栓的治疗可明显降低 VTE的风险，但只有一项研究提供了癌症患者预后 的资料，且两组相比差异无统计学意义。 2004年 ACCP指南明确推荐卧床的癌症患者应用低剂量肝素或 LMWH预防 VTE。 非卧床的癌症患者全身化疗期间，是否需应用抗凝药物预防 VTE？指南建议： 1.不推荐常规应用抗凝药物预防 VTE。 2.接受沙力度胺（thalidomide）或 lenalidomide化疗药物或糖皮质激素 的患者发生血栓的风险较高，应给予抗凝治疗预防 VTE的发生。依据目前的循 证证据，对于同时应用沙力度胺和化疗药物的肿瘤患者推荐应用 LMWH或华法林 （使 INR达到 1.5）。此推荐是基于骨科术后抗凝预防 VTE的研究及一项乳腺 癌患者应用华法林抗凝的研究。 3. 目前需要进行针对多发骨髓瘤患者接受沙力度胺或 lenalidomide加化 疗和（或）激素治疗的大规模的临床试验。 4. 目前急需进行寻找确定非卧床肿瘤患者发生 VTE的标记物的研究。 文献综述及分析： 低剂量华法林 癌症卧床患者应用华法林预防 VTE的文献较少。Levine 等报道低剂量华法林可 有效降低化疗期间血栓形成的发生率。在一项双盲、随机研究中，311 例化疗 的患者，随机接受低剂量华法林（1mg 共 6周，随后根据 INR调整剂量，使 INR 达 1.31.9）或安慰剂。安慰剂组血栓的发生率为 4.4%，华法林组为 0.65%， 后者 VTE发生的风险明显下降 85%，而且出血的发生率无增加。 LMWH 近期欧洲研究者报道了两项双盲、安慰剂对照的试验（TOPIC-1 和 TOPIC-2）。 入选的患者为乳腺癌转移或非小细胞肺癌期或期的患者。随机接受 6个月 LMWH certoparin（每天 3000抗a 单位）或安慰剂，作为化疗相关 VTE的一 级预防。结果显示，乳腺癌患者中 VTE发生率（4%）在两组间差异无统计学意 义，但 LMWH组 6个月期间大出血的发生率为 1.7%，安慰剂组为 0%。肺癌患者 LMWH治疗组 VTE的发生率为 4.5%，安慰剂组为 8.3%（P=0.07），LMWH 组大出 血的发生率为 3.7%，安慰剂组为 2.2%。 接受外科手术的癌症患者是否应在围手术期给予抗凝治疗预防 VTE？ 指南建议： 1. 所有接受恶性肿瘤相关手术的患者都应给予预防血栓栓塞的治疗。 2. 接受腹腔镜手术、腹腔镜检查或开胸时间超过 30分钟的患者都应接受 低剂量普通肝素或 LMWH治疗，除非患者有活动性出血或出血高风险。 3. 抗凝治疗应在术前给予，或者术后尽早实施。 4. 非药物治疗可作为药物治疗的辅助手段，但只有患者因活动性出血有抗 凝禁忌证时才能单用非药物手段预防 VTE。 5. 联合应用非药物方法与药物治疗可更有效地预防 VTE，尤其是针对高危 患者。 6. 术后抗凝药物的应用至少持续 710天。术后有残留病灶、肥胖或既往 有 VTE史的高危患者接受腹部或盆腔大手术，抗凝治疗应延长至 4周。 文献综述及分析： 外科术后 VTE的预防包括药物治疗及非药物治疗。药物治疗包括普通肝素、 LMWH、fondaparinux(直接a 因子抑制剂)及华法林。 普通肝素 肿瘤术后患者应用肝素与对照组相比，可使 DVT发生率从 22%降至 9%。在一项 荟萃了 10项研究共包括 919例癌症患者的研究中，对照组 DVT的发生率为 30.6%，低剂量肝素组可降至 13.6%。低剂量普通肝素同样可以有效预防 PE，包 括因肿瘤而实施手术的患者。在国际多中心研究中，955 例癌症亚组患者随机 分入低剂量肝素或对照组，对照组 PE的发生率为 0.8%，而普通肝素组可降至 0.1%。 LMWH 对比 LMWH与普通肝素预防癌症患者 DVT疗效的研究提示，两者预防效果基本相 似。 已发生 VTE的癌症患者如何更好的预防 VTE复发？ 指南建议： 1. 已发生 VTE的癌症患者应使用 LMWH 510天作为起始治疗。 2. 至于长期的抗凝治疗，LMWH 应使用至少 6个月。如果不能应用 LMWH， 可应用华法林长期治疗，使 INR达 23。 3. 6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应给予抗凝治疗。但 这是基于专家的共识，尚缺乏临床试验的证据。 4. 腔静脉滤网的置入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期 LMWH治疗仍 反复发生 VTE的患者。 5. 对于中枢神经系统肿瘤的患者，抗凝治疗仅应用于 VTE的患者。并且应 密切监测以减少出血并发症。抗凝的禁忌证包括：活动性颅内出血，近期的外 科手术，有出血倾向（血小板计数50000/ul）或有凝血疾病者。 6. 对于老年患者，仅在发生 VTE后给予抗凝治疗，并且应密切监测及调整 剂量以避免抗凝过度及进一步增加出血的风险。 文献综述及分析： LMWH单药治疗 与华法林相比，LMWH 应用 3-6月可更有效地预防 VTE复发。CLOT 研究是最大的 对比 LMWH与华法林在癌症 VTE患者中应用的研究。发生急性、近端有症状的 DVT、PE 的癌症患者随机分入 LMWH随后华法林治疗 6个月组或单纯达肝素 （dalteparin）治疗组。6 个月的随访期间，华法林组 VTE发生率 17%，而单纯 达肝素治疗组发生率 9%，（P=0.002），后者相对风险降低 49%。大出血发生率 单用达肝素治疗组 6%，华法林组 4%，两组差异无统计学意义。 未确诊 VTE的癌症患者是否应抗凝治疗以改善生存率？ 指南建议： 1. 不建议无 VTE的癌症患者接受抗凝治疗提高生存率。 2. 应鼓励癌症患者参加评价抗凝药物的临床试验。 文献综述及分析： 一项回顾性的亚组分析包括了一些小数量近端 DVT的癌症患者，应用 LMWH治疗 6个月死亡率为 7%，而普通肝素为 44%（P=0.02）。荟萃分析的结果同样证实 LMWH提高生存率的作用优于普通肝素。 表 2 住院患者抗凝治疗预防 VTE的临床试验 文献病例数肿瘤患者安慰剂组事件治疗