鲍曼不动杆菌感染医学

鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter Baumannii) 感染感染 鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染 不动杆菌是一群不发酵糖类，氧化酶阴性不动杆菌是一群不发酵糖类，氧化酶阴性 的革兰阴性杆菌，广泛存在与自然界。作的革兰阴性杆菌，广泛存在与自然界。作 为条件致病菌，是引起医院感染的常见病为条件致病菌，是引起医院感染的常见病 原菌之一。不动杆菌可在医院环境中长期原菌之一。不动杆菌可在医院环境中长期 存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能存在，特别是机体抵抗力下降或免疫功能 受损时更易出现相关院内感染，如菌血症受损时更易出现相关院内感染，如菌血症 、尿道感染、伤口感染、继发性脑膜炎、尿道感染、伤口感染、继发性脑膜炎、 肺炎，特别是呼吸机相关肺炎（肺炎，特别是呼吸机相关肺炎（ VAP），麻），麻 疹肺炎等。疹肺炎等。 近年来，不动杆菌的感染率逐上升，根据近年来，不动杆菌的感染率逐上升，根据 美国院内感染监测数据及中国院内感染病美国院内感染监测数据及中国院内感染病 原菌调查显示，鲍曼不动杆菌在医院感染原菌调查显示，鲍曼不动杆菌在医院感染 中占第四位成为仅次于铜绿假单胞菌的又中占第四位成为仅次于铜绿假单胞菌的又 一个非发酵糖菌，位居第二。在某些地方一个非发酵糖菌，位居第二。在某些地方 不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞不动杆菌的感染甚至已超过了铜绿假单胞 菌。随着广谱抗菌药物的广泛使用，多重菌。随着广谱抗菌药物的广泛使用，多重 耐药不动杆菌日趋增多，耐药株对目前使耐药不动杆菌日趋增多，耐药株对目前使 用的所有抗菌药物均可耐药，且很容易通用的所有抗菌药物均可耐药，且很容易通 过交叉感染在医院内爆发流行。过交叉感染在医院内爆发流行。 在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最在不动杆菌属中，临床分离率和耐药率最 高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被高，用药最棘手的是鲍曼不动杆菌，已被 冠名为冠名为 “革兰氏阴性杆菌的革兰氏阴性杆菌的 MRSA”。 近年来关于近年来关于 MDRA爆发流行的日益增多，从爆发流行的日益增多，从 1991年在美国纽约第一次年在美国纽约第一次 MDRA爆发流行以爆发流行以 来，阿根廷、比利时、巴西、古巴、英国来，阿根廷、比利时、巴西、古巴、英国 、法国、西班牙、科威特、新加坡、韩国、法国、西班牙、科威特、新加坡、韩国 及中国的大陆、香港、台湾均陆续有报导及中国的大陆、香港、台湾均陆续有报导 。 鲍曼不动杆菌的流行病学特点鲍曼不动杆菌的流行病学特点 鲍曼不动杆菌的临床特点鲍曼不动杆菌的临床特点 鲍曼不动杆菌的耐药特点、机制鲍曼不动杆菌的耐药特点、机制 鲍曼不动杆菌的临床抗感染的对策鲍曼不动杆菌的临床抗感染的对策 不动杆菌的分类不动杆菌的分类 不动杆菌为革兰阴性球杆菌，目前通过杂交技术，不动杆菌为革兰阴性球杆菌，目前通过杂交技术， 将不动杆菌分为将不动杆菌分为 32个基因种，其中个基因种，其中 7个已命名：个已命名： 鲍曼不鲍曼不 动杆菌动杆菌 (A baumannii，基因种，基因种 2)； 醋酸钙不动杆菌醋酸钙不动杆菌 ( calcoacelicus，基因种，基因种 1)； 溶血性不动杆菌溶血性不动杆菌 ( haemolyticus，基因种，基因种 4)； 约翰逊不动杆菌约翰逊不动杆菌 ( johnonii ，基因种，基因种 7)； 洛菲不动杆菌洛菲不动杆菌 ( lwoffii，基因种，基因种 4)； 琼琼 氏不动杆菌氏不动杆菌 ( junii，基因种，基因种 5)； 耐放射性不动杆菌耐放射性不动杆菌 ( radioresistens，基因种，基因种 12)。根据表型把不动杆菌鉴定到。根据表型把不动杆菌鉴定到 种的水平比较困难，特别是鲍曼不动杆菌、未命名的基因种的水平比较困难，特别是鲍曼不动杆菌、未命名的基因 种。种。 3、 13TU表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合 醋酸钙不动杆菌。在临床样本中分离到的不动杆菌绝大数醋酸钙不动杆菌。在临床样本中分离到的不动杆菌绝大数 为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。 鲍曼不动杆菌属非发酵、革兰氏阴性球杆鲍曼不动杆菌属非发酵、革兰氏阴性球杆 菌。专性需氧菌，触酶阳性，氧化酶和硝菌。专性需氧菌，触酶阳性，氧化酶和硝 酸盐还原实验阴性，无动力，酸盐还原实验阴性，无动力， 20 -30 环环 境下生长良好，无特殊营养要求，在普通境下生长良好，无特殊营养要求，在普通 营养基上生长良好。营养基上生长良好。 鲍曼不动杆菌对湿热紫外线化学消毒剂有鲍曼不动杆菌对湿热紫外线化学消毒剂有 较强的抵抗力，在干燥的物体表面可以存较强的抵抗力，在干燥的物体表面可以存 活活 25天以上。常规消毒剂只能抑制其生长天以上。常规消毒剂只能抑制其生长 ，不能杀灭，而且耐受肥皂，所以它是医，不能杀灭，而且耐受肥皂，所以它是医 务人员手上、医疗器械、物体表面最常分务人员手上、医疗器械、物体表面最常分 离到的革兰氏阴性杆菌。离到的革兰氏阴性杆菌。 鲍曼不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面鲍曼不动杆菌广泛分布于人体的皮肤表面 、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生、结膜、口腔、呼吸道、胃肠道及泌尿生 殖道等部位，约殖道等部位，约 25%的正常人皮肤表面携的正常人皮肤表面携 带不动杆菌。带不动杆菌。 在院内暴发流行期间，住院患者咽拭子阳在院内暴发流行期间，住院患者咽拭子阳 性率为性率为 7% 18%，气管切开者咽拭子阳性，气管切开者咽拭子阳性 率可达率可达 45%。上呼吸机患者呼吸道及皮肤。上呼吸机患者呼吸道及皮肤 表面检出率要比平时高，医务人员的手、表面检出率要比平时高，医务人员的手、 患者的枕头、床垫、桌子、床栏、门把手患者的枕头、床垫、桌子、床栏、门把手 、水龙头等都有不动杆菌的存在，环境的、水龙头等都有不动杆菌的存在，环境的 污染在医院感染不动杆菌的暴发流行中有污染在医院感染不动杆菌的暴发流行中有 着重要意义。着重要意义。 鲍曼不动杆菌引起的医院感染鲍曼不动杆菌引起的医院感染 病情严重、机体抵抗力下降；免疫力缺损病情严重、机体抵抗力下降；免疫力缺损 、应用免疫抑制剂；机械通气和介入治疗、应用免疫抑制剂；机械通气和介入治疗 ；广谱多种类抗生素的使用是鲍曼不动杆；广谱多种类抗生素的使用是鲍曼不动杆 菌医院感染产生的独立危险因素。既增加菌医院感染产生的独立危险因素。既增加 了内源性感染的机会又增加外源性感染的了内源性感染的机会又增加外源性感染的 机会。机会。 医院的重症监护病房医院的重症监护病房 (ICU)；长期卧床患者；长期卧床患者 较多的脑外科；有多种基础病、机体抵抗较多的脑外科；有多种基础病、机体抵抗 力下降的老年病房；免疫力缺损的血液、力下降的老年病房；免疫力缺损的血液、 肿瘤科等是重点监测对象，极易发生鲍曼肿瘤科等是重点监测对象，极易发生鲍曼 不动杆菌的暴发流行。不动杆菌的暴发流行。 ICU各种引流管中鲍曼不动杆菌的感染率达各种引流管中鲍曼不动杆菌的感染率达 70%，工作人员的手污染率为，工作人员的手污染率为 23%，消毒，消毒 不完全的呼吸机、吸痰器、监测仪、湿化不完全的呼吸机、吸痰器、监测仪、湿化 瓶、透析系统、内镜、医务人员的手成为瓶、透析系统、内镜、医务人员的手成为 院内交叉感染的重要媒介；呼吸机及滞留院内交叉感染的重要媒介；呼吸机及滞留 导管等必要的救命仪器会随着使用时间的导管等必要的救命仪器会随着使用时间的 延长，感染机会增多，危险系数加大。延长，感染机会增多，危险系数加大。 分子生物学调查发现，不动杆菌在患者标分子生物学调查发现，不动杆菌在患者标 本中分离株与仪器、地面、医务工作人员本中分离株与仪器、地面、医务工作人员 手上分离株有相同的遗传图谱。有文献报手上分离株有相同的遗传图谱。有文献报 道道 ，呼吸道发生鲍曼不动杆菌率为，呼吸道发生鲍曼不动杆菌率为 37.5% ，医院内环境监测鲍曼不动杆菌污染率为，医院内环境监测鲍曼不动杆菌污染率为 11.8%，分子流行病分型鉴定与患者同型，分子流行病分型鉴定与患者同型， 显示外源性感染的危险性。显示外源性感染的危险性。 天津儿童医院不动杆菌的检出情况天津儿童医院不动杆菌的检出情况 2003年检出不动杆菌年检出不动杆菌 6例占同年总检出细菌例占同年总检出细菌 数的数的 1.36， 2004年检出年检出 6例占同年总检出例占同年总检出 细菌数的细菌数的 1.39， 2005年检出年检出 17例占同年例占同年 总检出细菌数的总检出细菌数的 3.38， 2006年检出年检出 124例例 占同年总检出细菌数的占同年总检出细菌数的 10.74。 天津儿童医院鲍曼不动杆菌（天津儿童医院鲍曼不动杆菌（ Ab） 的检出情况：的检出情况： 2005年年 1月月 1日日 2007年年 3月月 1日鲍曼不动杆日鲍曼不动杆 菌的总检出数为菌的总检出数为 94例，占同期不动杆菌检出例，占同期不动杆菌检出 数的数的 58（ 94/162）。其中）。其中 2005年年 6例，例， 2006年年 75例，例， 2007年年 1月月 1日日 3月月 1日日 13例例 。 鲍曼不动杆菌的临床标本来源情况：鲍曼不动杆菌的临床标本来源情况： 鲍曼不动杆菌的临床标本中尿鲍曼不动杆菌的临床标本中尿 46例，占例，占 48.94；痰；痰 24例，咽拭子例，咽拭子 7例，共占例，共占 32.98 ；脓液；脓液 16例（其中例（其中 15例为化脓性阑尾炎例为化脓性阑尾炎 ， 1例为感染性关节炎），占例为感染性关节炎），占 17.02；口；口 腔溃疡拭子腔溃疡拭子 1例，占例，占 1.06。 本组鲍曼不动杆菌感染患儿临床疾病特征：本组鲍曼不动杆菌感染患儿临床疾病特征： 粒细胞减少患儿粒细胞减少患儿 4例；例； 白血病患儿白血病患儿 2例；例； 免疫缺陷综合症患儿免疫缺陷综合症患儿 1例；例； 使用肾上腺皮质激素（包括强的松、地使用肾上腺皮质激素（包括强的松、地 塞米松、甲强龙）患儿塞米松、甲强龙）患儿 7例；例； 使用呼吸机患儿使用呼吸机患儿 9例；例； 手术后留置导尿管患儿手术后留置导尿管患儿 46例。例。 鲍曼不动杆菌感染的临床表现鲍曼不动杆菌感染的临床表现 1. 肺部感染：既有外源性感染，又有内源肺部感染：既有外源性感染，又有内源 性感染。口咽部菌体的吸入，很可能是内性感染。口咽部菌体的吸入，很可能是内 源性感染的主要发病机制。近年来，不动源性感染的主要发病机制。近年来，不动 杆菌引起的呼吸机相关性肺炎发病率不断杆菌引起的呼吸机相关性肺炎发病率不断 上升。其临床表现无特殊性，病死率高，上升。其临床表现无特殊性，病死率高， 为为 30 -75。呼吸机依赖患者远较非呼吸。呼吸机依赖患者远较非呼吸 机依赖患者为高。机依赖患者为高。 2.泌尿生殖系统感染：不动杆菌在泌尿生殖泌尿生殖系统感染：不动杆菌在泌尿生殖 系统的检出率较高，仅次于呼吸系统。可系统的检出率较高，仅次于呼吸系统。可 引起肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎引起肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎 等，亦可呈无症状菌尿症，但临床上无法等，亦可呈无症状菌尿症，但临床上无法 与其他细菌所致感染区别，其诱因多为留与其他细菌所致感染区别，其诱因多为留 置导尿、膀胱造瘘等。置导尿、膀胱造瘘等。 3. 血流感染血流感染 ：血流感染为不动杆菌感染中：血流感染为不动杆菌感染中 最严重的临床类型，最严重的临床类型， ICU为不动杆菌血流感为不动杆菌血流感 染最为常见的病房，其病死率可达染最为常见的病房，其病死率可达 27。 其感染多为继发于其他部位感染或静脉导其感染多为继发于其他部位感染或静脉导 管术后，少数原发于输液、包括输注抗生管术后，少数原发于输液、包括输注抗生 素、皮质类固醇、抗肿瘤药物等之后。有素、皮质类固醇、抗肿瘤药物等之后。有 发热、全身中毒症状、皮肤瘀点或瘀斑以发热、全身中毒症状、皮肤瘀点或瘀斑以 及肝脾肿大等，重者有感染性休克。少数及肝脾肿大等，重者有感染性休克。少数 可与其他细菌形成复数菌血流感染。可与其他细菌形成复数菌血流感染。 4. 脑膜炎：脑膜炎多发于婴幼儿及老年人脑膜炎：脑膜炎多发于婴幼儿及老年人 等抵抗力低下者和颅脑术后病人。预后较等抵抗力低下者和颅脑术后病人。预后较 差，成人脑膜炎的病死率达差，成人脑膜炎的病死率达 80。 5. 伤口及皮肤感染：手术切口、烧伤及创伤口及皮肤感染：手术切口、烧伤及创 伤的伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染，伤的伤口，均易继发不动杆菌皮肤感染， 或与其他细菌一起造成混合感染。临床特或与其他细菌一起造成混合感染。临床特 点与其他细菌所致感染并无明显不同。多点与其他细菌所致感染并无明显不同。多 无发热。偶可表现为蜂窝织炎。无发热。偶可表现为蜂窝织炎。 6. 心内膜炎：不动杆菌心内膜炎临床上较心内膜炎：不动杆菌心内膜炎临床上较 少见，主要是瓣膜病变，特别是主动脉和少见，主要是瓣膜病变，特别是主动脉和 二尖瓣。多由鲍曼不动杆菌感染引起。原二尖瓣。多由鲍曼不动杆菌感染引起。原 始瓣膜比人工瓣膜的感染率高。患者以往始瓣膜比人工瓣膜的感染率高。患者以往 多有先天性心脏病、风湿性心脏病等疾患多有先天性心脏病、风湿性心脏病等疾患 ，也可因拔牙、流产、静脉吸毒、静脉内，也可因拔牙、流产、静脉吸毒、静脉内 置管、急性中耳炎、皮肤伤口、心脏手术置管、急性中耳炎、皮肤伤口、心脏手术 等引起感染。等引起感染。 7. 腹膜炎：在连续不卧床腹膜透析患者发腹膜炎：在连续不卧床腹膜透析患者发 生率较高，糖尿病患者或透析操作不当为生率较高，糖尿病患者或透析操作不当为 直接诱因，多要生在腹膜透析后直接诱因，多要生在腹膜透析后 213个月个月 。最主要的表现为腹痛或透析液混浊，少。最主要的表现为腹痛或透析液混浊，少 数患者可有发热。数患者可有发热。 8. 其他：其他： 胆管炎，阑尾炎，骨髓炎，结膜炎，中耳胆管炎，阑尾炎，骨髓炎，结膜炎，中耳 炎，关节炎等。炎，关节炎等。 鲍曼不动杆菌的耐药性鲍曼不动杆菌的耐药性 自自 1991年美国纽约首次暴发多重耐药的鲍年美国纽约首次暴发多重耐药的鲍 曼不动杆菌医院感染以来，世界各地对鲍曼不动杆菌医院感染以来，世界各地对鲍 曼不动杆菌引起的感染报道不断增加。曼不动杆菌引起的感染报道不断增加。 1990年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆年耶路撒冷一所教学医院鲍曼不动杆 菌对亚胺培南的敏感率菌对亚胺培南的敏感率 98.1%， 2000年已年已 降至降至 64.1%。 1992年西班牙巴塞罗那年西班牙巴塞罗那 1所医所医 院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引起的院出现一起多重耐药鲍曼不动杆菌引起的 医院感染暴发流行。导致大量使用亚胺培医院感染暴发流行。导致大量使用亚胺培 南，南， 1997年该院年该院 ICU出现耐亚胺培南鲍曼不出现耐亚胺培南鲍曼不 动杆菌并迅速扩散。动杆菌并迅速扩散。 2002年年 12月在我国台湾从住院患者的呼吸月在我国台湾从住院患者的呼吸 道分泌物分离出道分泌物分离出 1株株 “全耐药全耐药 ”鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 （ PDRA），此后），此后 3个月内又从个月内又从 7例患者的各例患者的各 种标本中种标本中 (主要从呼吸道主要从呼吸道 )分离出分离出 15株。株。 2003年年 3月至月至 2004年年 4月在法国多家医院发月在法国多家医院发 生多重耐药鲍曼不动杆菌的克隆传播，波生多重耐药鲍曼不动杆菌的克隆传播，波 及及 290例患者，其中例患者，其中 73例例 (33%)为感染，且为感染，且 大多数患者住过大多数患者住过 ICU， 34例死亡，归因病死例死亡，归因病死 率高达率高达 57%，而此克隆株仅对亚胺培南和，而此克隆株仅对亚胺培南和 黏菌素敏感。黏菌素敏感。 2001年全国年全国 14所医院的耐药监测数据显示所医院的耐药监测数据显示 ，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性还，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性还 保持保持 95%，对其他类抗生素的敏感性只有，对其他类抗生素的敏感性只有 45%-69%，多重耐药株逐年增多。深圳市，多重耐药株逐年增多。深圳市 某医院分离的鲍曼不动杆菌对碳青酶烯的某医院分离的鲍曼不动杆菌对碳青酶烯的 耐药率高达耐药率高达 28% 。 1996至至 2003年，北京协和医院分离的鲍曼年，北京协和医院分离的鲍曼 不动杆菌对于亚胺培南的耐药率不到不动杆菌对于亚胺培南的耐药率不到 5%， 而到了而到了 2004年，耐碳青霉烯类的不动杆菌年，耐碳青霉烯类的不动杆菌 （ CRA）急剧增加。）急剧增加。 天津医科大学总医院天津医科大学总医院 20012003年分离的年分离的 100例鲍曼不动杆菌中多重耐药菌株占例鲍曼不动杆菌中多重耐药菌株占 15% ，对亚胺培南耐药率为，对亚胺培南耐药率为 1%。天津医科大学。天津医科大学 第二医院内科第二医院内科 2000年年 7月月 2001年年 6月分离月分离 的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为 2.4%。 研究表明鲍曼不动杆菌耐药谱存在着地区研究表明鲍曼不动杆菌耐药谱存在着地区 差异，不同国家或地区就是在同一所医院差异，不同国家或地区就是在同一所医院 不同科室耐药谱也有所不同，这与环境和不同科室耐药谱也有所不同，这与环境和 抗生素使用模式有很大关系，抗生素使用抗生素使用模式有很大关系，抗生素使用 起点越高耐药株产生的越快，亚胺培南耐起点越高耐药株产生的越快，亚胺培南耐 药率越高。药率越高。 细菌耐药性问题细菌耐药性问题 固有耐药固有耐药 （ intrinsic resistance） 染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。染色体基因决定，代代相传的天然耐药性。 如：肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药；如：肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药； 链球菌属对庆大霉素天然耐药；链球菌属对庆大霉素天然耐药； 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类天然耐药；嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类天然耐药； 克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药。 克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林天然耐药。 获得耐药获得耐药 （ acquiredresistance） ） 细菌耐药性机制：细菌耐药性机制： 通过质粒介导或染色体介导发通过质粒介导或染色体介导发 生变异获得生变异获得 耐药性。耐药性。 （ 1）产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。）产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。 （ 2）改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作）改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生素作 用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能。能发挥其正常生理功能。 （ 3）降低抗生素在菌体内的积聚。发生下列两种）降低抗生素在菌体内的积聚。发生下列两种 情况或其中之一，即可降低细胞内积聚：情况或其中之一，即可降低细胞内积聚： 改变外膜通透性，减少抗生素进入。 改变外膜通透性，减少抗生素进入。 增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流。 增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流。 鲍曼不动杆菌的耐药机制鲍曼不动杆菌的耐药机制 鲍曼不动杆菌的耐药机制较为复杂，主要鲍曼不动杆菌的耐药机制较为复杂，主要 包括产生耐药酶、菌膜通透性降低及主动包括产生耐药酶、菌膜通透性降低及主动 外排增加、基因突变、整合子基因扩散等外排增加、基因突变、整合子基因扩散等 机制，与多重耐药性都密切相关。机制，与多重耐药性都密切相关。 (1) -内酰胺酶类抗生素内酰胺酶类抗生素 不动杆菌对大多数不动杆菌对大多数 - 内酰胺类抗生素耐药，尤其是内酰胺类抗生素耐药，尤其是 ICU患者中分离到患者中分离到 的菌株，耐药机制包括染色体或质粒介导的的菌株，耐药机制包括染色体或质粒介导的 - 内酰胺酶产生、外膜通透性下降、青霉素结合内酰胺酶产生、外膜通透性下降、青霉素结合 蛋白蛋白 (PBPs)亲和力的改变。不动杆菌产亲和力的改变。不动杆菌产 TEM-1、 TEM-2、 OXA-21、 OXA-37型型 -内酰胺酶，对氨内酰胺酶，对氨 苄西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐药。在不苄西林、羧基青霉素、脲基青霉素耐药。在不 动杆菌中至今尚未报道动杆菌中至今尚未报道 TEM或或 SHV型的型的 ESBLs， 只检测到只检测到 PER-1型和型和 VER-1型型 ESBLs。 PER-1型型 ESBLs最早出现在铜绿假单胞菌中，为染色体的最早出现在铜绿假单胞菌中，为染色体的 插入序列编码，与插入序列编码，与 TEM、 SHV、 OXA型等型等 -内酰内酰 胺酶胺酶 DNA同源性低，仅同源性低，仅 26%，随后又被发现可，随后又被发现可 为细菌质粒携带。为细菌质粒携带。 1997年年 Vahaboglu等在土耳其进行多中心研等在土耳其进行多中心研 究发现，不动杆菌中究发现，不动杆菌中 PER-1型型 ESBL检出率高检出率高 达达 46%(33/72)，而且患者死亡率较高；，而且患者死亡率较高； 2001年法国一家医院首次分离到产年法国一家医院首次分离到产 VEB-1型型 ESBL的鲍曼不动杆菌，由染色体介导。的鲍曼不动杆菌，由染色体介导。 高产染色体介导的高产染色体介导的 AmpC酶是细菌对酶是细菌对 -内酰内酰 胺类抗生素耐药的主要因素。不动杆菌主胺类抗生素耐药的主要因素。不动杆菌主 要产生诱导性要产生诱导性 AmpC型型 -内酰胺酶。内酰胺酶。 ampD 基因进行性突变或因抗生素选择压力造成基因进行性突变或因抗生素选择压力造成 的突变都导致的突变都导致 AmpC的过度表达的过度表达 同时，外膜孔蛋白的改变引起外膜蛋白的同时，外膜孔蛋白的改变引起外膜蛋白的 低通透性增加了其耐药性。低通透性增加了其耐药性。 AmpC酶对第一酶对第一 代至第三代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷代至第三代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷 类及抗假单胞菌青霉素均耐药，但对碳青类及抗假单胞菌青霉素均耐药，但对碳青 霉烯类、四代头孢菌素和氟喹诺酮类敏感霉烯类、四代头孢菌素和氟喹诺酮类敏感 。 碳青霉烯类抗生素对不动杆菌有较好的抗菌活性碳青霉烯类抗生素对不动杆菌有较好的抗菌活性 。但近年来，有关碳青霉烯类耐药不动杆菌的报。但近年来，有关碳青霉烯类耐药不动杆菌的报 道日益增多，世界各地均有报道。道日益增多，世界各地均有报道。 INSOEAR(the International Network for the Study and Prevention of Emerging Antimicrobial Resistance)将不动杆菌中出现碳青霉烯类耐药株将不动杆菌中出现碳青霉烯类耐药株 称之为全球性的标志性事件，呼吁进行正确的流称之为全球性的标志性事件，呼吁进行正确的流 行病学和微生物学的干涉。其耐药机制包括外膜行病学和微生物学的干涉。其耐药机制包括外膜 孔蛋白的丢失、孔蛋白的丢失、 PBPs的改变、碳青霉烯酶的产生的改变、碳青霉烯酶的产生 。 不动杆菌中最主要的碳青霉烯酶是类酶不动杆菌中最主要的碳青霉烯酶是类酶 ，最早报道的是，最早报道的是 ARI-1， 1985年发现于苏格年发现于苏格 兰，兰， pI6.64，由质粒介导，由质粒介导， 1999年测序分年测序分 析后命名为析后命名为 OXA-23，该酶能水解亚胺培南，该酶能水解亚胺培南 、青霉素，但不水解三代头孢菌素。、青霉素，但不水解三代头孢菌素。 随后又发现新的类酶随后又发现新的类酶 OXA-24、 OXA-25、 OXA-26、 OXA-27。 Lopez-Otsoa等发现等发现 OXA-40是是 OXA-24， OXA-25， OXA-26和一和一 个个 Ampc型头孢菌素酶的变异体，是一个窄型头孢菌素酶的变异体，是一个窄 谱水解酶，可水解头孢他啶、亚胺培南，谱水解酶，可水解头孢他啶、亚胺培南， 对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。对克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦不敏感。 不动杆菌中还产不动杆菌中还产 IMP或或 VIM型金属酶，该酶型金属酶，该酶 水解底物范围广，包括碳青霉烯类、青霉素水解底物范围广，包括碳青霉烯类、青霉素 类和头孢菌素抗生素，不被克拉维酸等酶抑类和头孢菌素抗生素，不被克拉维酸等酶抑 制剂抑制，但能被制剂抑制，但能被 EDTA抑制。抑制。 (2) 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素广泛用于不动杆氨基糖苷类抗生素广泛用于不动杆 菌感染的联合治疗，但自上世纪菌感染的联合治疗，但自上世纪 70年代以来，其耐药性明年代以来，其耐药性明 显增加，主要是细菌产生氨基糖苷修饰酶显增加，主要是细菌产生氨基糖苷修饰酶 (钝化酶钝化酶 )。目前。目前 在不动杆菌已发现有三类钝化酶：乙酰转移酶在不动杆菌已发现有三类钝化酶：乙酰转移酶 (AAC)，使，使 游离羟基乙酰化；核苷转移酶游离羟基乙酰化；核苷转移酶 (ANT)，使游离羟基核苷化，使游离羟基核苷化 ；磷酸转移酶；磷酸转移酶 (APH)，使氨基糖苷类游离羟基磷酸化。每，使氨基糖苷类游离羟基磷酸化。每 种钝化酶中又包括不同亚类。三种钝化酶分布存在地区性种钝化酶中又包括不同亚类。三种钝化酶分布存在地区性 差异，如比利时较常见的亚类为差异，如比利时较常见的亚类为 AAC(3)-Ia，西班牙则以，西班牙则以 核苷转移酶核苷转移酶 ANT(3)9较为多见，修饰链霉素和大观霉素。较为多见，修饰链霉素和大观霉素。 不动杆菌中磷酸转移酶以不动杆菌中磷酸转移酶以 APH(3) 最为常见，与阿米卡最为常见，与阿米卡 星的耐药性有关。溶血不动杆菌对氨基糖苷类天然耐药，星的耐药性有关。溶血不动杆菌对氨基糖苷类天然耐药， 与其合成染色体介导的与其合成染色体介导的 AAC(6)酶有关。酶有关。 其它耐药机制还包括核蛋白体靶位的改变其它耐药机制还包括核蛋白体靶位的改变 、抗生素摄入减少。、抗生素摄入减少。 2001年年 Magnet等从尿等从尿 路感染患者中分离到一株多重耐药鲍曼不路感染患者中分离到一株多重耐药鲍曼不 动杆菌，存在外排泵，对喹诺酮类、四环动杆菌，存在外排泵，对喹诺酮类、四环 素、氯霉素和复方磺胺甲恶唑交叉耐药。素、氯霉素和复方磺胺甲恶唑交叉耐药。 (3 ) 喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物 直至直至 1988年，喹诺酮类相对于广年，喹诺酮类相对于广 谱谱 -内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，对不动杆菌还有较好内酰胺类和氨基糖苷类抗生素，对不动杆菌还有较好 的敏感性，但近年来其耐药性增加很快。喹诺酮类作用靶的敏感性，但近年来其耐药性增加很快。喹诺酮类作用靶 位点是位点是 DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 ， DNA螺旋酶由两个亚螺旋酶由两个亚 单位组成，分别由单位组成，分别由 gyrA和和 gyrB基因编码，拓扑异构酶基因编码，拓扑异构酶 结结 构与构与 DNA螺旋酶相似，也由两个亚单位组成，分别由螺旋酶相似，也由两个亚单位组成，分别由 parC 和和 parE基因编码。不动杆菌中主要是基因编码。不动杆菌中主要是 gyrA和和 parC基因发生基因发生 突变，导致药物与酶突变，导致药物与酶 -DNA复合物亲和力下降。不动杆菌复合物亲和力下降。不动杆菌 外膜蛋白数量下降、特异性外膜蛋白丢失以及外排泵过度外膜蛋白数量下降、特异性外膜蛋白丢失以及外排泵过度 表达，药物在细菌体内积蓄下降，也可引起对喹诺酮类和表达，药物在细菌体内积蓄下降，也可引起对喹诺酮类和 其它抗菌药物的交叉耐药。酮类和其它抗菌药物的交叉耐其它抗菌药物的交叉耐药。酮类和其它抗菌药物的交叉耐 药。药。 临床对策临床对策 1. 抗生素的使用原则为了防止细菌耐药突抗生素的使用原则为了防止细菌耐药突 变发生的过快，临床在使用抗生素时必须变发生的过快，临床在使用抗生素时必须 慎重。慎重。 2 .改经验性治疗为靶向治疗：改经验性治疗为靶向治疗： 病原学确诊后应立即改经验性治疗为靶向病原学确诊后应立即改经验性治疗为靶向 治疗，缩窄抗菌谱，选留针对性的敏感抗治疗，缩窄抗菌谱，选留针对性的敏感抗 生素。避免广谱或超广谱抗菌治疗方案长生素。避免广谱或超广谱抗菌治疗方案长 时间使用，以减少抗生素选择性压力。碳时间使用，以减少抗生素选择性压力。碳 青酶烯是一种极为广谱、具有极大杀菌力青酶烯是一种极为广谱、具有极大杀菌力 的一类抗生素，很多研究表明，鲍曼不动的一类抗生素，很多研究表明，鲍曼不动 杆菌最有效的仍是亚胺培南杆菌最有效的仍是亚胺培南 随着耐碳青酶烯类鲍曼不动杆菌在世界各随着耐碳青酶烯类鲍曼不动杆菌在世界各 地的不断出现，多数情况下不宜将碳青酶地的不断出现，多数情况下不宜将碳青酶 烯类推向第一线用药，重症患者可以首选烯类推向第一线用药，重症患者可以首选 。建议治疗鲍曼不动杆菌首选氨苄西林。建议治疗鲍曼不动杆菌首选氨苄西林 /舒舒 巴坦或头孢哌酮巴坦或头孢哌酮 /舒巴坦，国内外有许多研舒巴坦，国内外有许多研 究表明，含舒巴坦的复合制剂的抗菌活性究表明，含舒巴坦的复合制剂的抗菌活性 仅次于亚胺培南，优于其他抗生素。对于仅次于亚胺培南，优于其他抗生素。对于 治