高泌乳素血症诊疗共识医学

高泌乳素血症 临床诊疗共识 1 提纲提纲 n 泌乳素生理 n 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 n 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 n 高泌乳素血症的治疗 n 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 2 泌乳素 n 泌乳素（ PRL）垂体前叶分泌 n 多肽蛋白激素 n 其基因在人类第 6号染色体上 3 PRL的分子结构 n “小 ”PRL：分子量为 22000： n 单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 n “大 ”PRL：分子量为 50000： n 为二节或三节型结构，低亲和性、低生物活性 n 转化成单节型 “小 ”PRL n “ 大大 ”PRL： n 分子量更大，为 100000，与受体结合力差，属低亲和性 n 异型 PRL：分子量为 25000： n 比 “小 ”PRL的免疫反应差，但是大量存在于血浆中 4 PRL的生理作用（ 1） n 对乳腺的作用 ：促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动 和维持 n 女性青春期：促进乳腺的发育 n 妊娠期： PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育，具备泌乳 能力却不泌乳，原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高，抑制 PRL的泌乳作用。 n 分娩后：血中的雌激素和孕激素浓度大大降低， PRL才能发挥始动 和维持泌乳的作用。 注：这些作用必须有雌激素（ estrogen E)、孕激素（ progesterone P)、生长激素（ growth hormone GH)、胰岛素等的 协同作用 5 PRL的生理作用（ 2） n 对下丘脑垂体性腺轴的作用 n 中枢作用（短路负反馈调节） n PRL 下丘脑 DA n PRL GnRH FSH、 LH n 直接抑制 LH的释放的频率和振幅 n 性腺作用 n 生理剂量 PRL有营养黄体的作用，高水平 PRL产生 抑制作用。 n 男性在睾酮存在的条件下， PRL促进前列腺及精 囊腺的生长，还可以增强 LH对间质细胞的影响， 使睾酮的合成增加。 6 PRL的生理作用（ 3） n 参与应激反应 n 在应激状态下，血中 PRL浓度升高，而且往 往与促肾上腺皮质激素（ ACTH）和 GH浓度 的增高一起出现， PRL可能是应激反应中腺 垂体分泌的三大激素之一 n 其他 n 调节渗透压 n 调节羊水成分和量 n 调节免疫 7 PRL调节 多巴胺 DA -胺基丁酸 GABA + TRH, 组织胺 , 5羟色胺 , 去甲肾上腺素 , 雌激素 , 前列腺素 , 血管活性肠多肽 血管紧张素 II - PRL 刺激因子 抑制因子 下丘脑 垂体 神经元 合成并释放 垂体后叶激素 垂体柄 垂体 前叶 垂体后叶 8 调节 PIF n 中枢神经系统调节：双向调节 n 催乳素抑制因子（ PIF） n 多巴胺（ DA） n 下丘脑结节漏斗 DA神经原产生 垂体门脉系统 垂体 与 催乳素细胞上的 D2受体结合 张力性抑制 PRL分 泌 （抑制催乳素 mRNA表达、 PRL合成及分泌） 保持 生理性 PRL低水平 n -胺基丁酸（ GABA ） n 正中隆起 GABA 垂体门脉系统 垂体 抑制垂 体对某些释放因子的反应 抑制 PRL分泌 9 调节 PRF n 催乳素刺激因子（ PRF） n 促甲状腺激素释放激素（ TRH） n TRH刺激 PRL转录 n TRH刺激 PRL分泌 n 组织胺 n 5羟色胺：刺激 PRL分泌 n 血管紧张素 II PRL n 血管活性肠多肽：干扰 DA的抑制作用 n 去甲肾上腺素 10 调节 3 n 激素调节 n PRL：短路负反馈调节 n PRL 下丘脑 PRL受体 促进 DA释放 n GnRH：促进 PRL分泌（通过 LH） n 雌激素：促进垂体 PRL合成与释放（抑制 PIF） n 孕激素：促进 PRL分泌（通过 GnRH ） n 甲状腺激素：抑制 PRL分泌（垂体） n 糖皮质激素：抑制 PRL合成（干扰蛋白合成） 11 PRL正常值 n 一般低于 1.14 1.37nmol/L （ 25 30ng/ml） n 有的实验室正常值设为 500mIU/L n 月经周期各期变化不大 12 PRL随年龄的变化 13 泌乳素的 24小时节律变化 14 从妊娠至产后的从妊娠至产后的 PRL的变化的变化 足月 孕 8周 15 提纲提纲 n 泌乳素生理 n 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 n 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 n 高泌乳素血症的治疗 n 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 16 HPRL诊断时要注意的问题 n 实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 n 大 “大 ” PRL的存在 n PRL过高超过实验室测定范围 n 重复测定 n 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 n 测定要求 n 患者早晨进食糖水化合物 n 10点来医院 n 静坐 40分钟到 1小时，避免入睡 n 11点前后取血 17 HPRL的流行病学 n 在非选择的正常成人中发病率为 0.4 n 在一个家族为单位的流行病学调查中 HPRL发 生率为 5 n 在育龄妇女中为 9-17 n 闭经患者中发病率 9 n 泌乳患者中发病率 25 n 闭经泌乳患者中为 70 n 有性功能减退和不育的男性患者中为 5 18 诊断 n 首先确定存在高泌乳素血症 n 确定病因 n 生理性 n 药理性 n 病理性 n 特发性 19 高泌乳素血症病因 n 药理性：任何影响 DA代谢的药物， 1cm，蝶鞍 扩 大，无侵 蚀 3级 弥漫性 肿 瘤，直径 1cm，蝶鞍 扩 大，局灶侵 蚀 /破坏 4级 侵 蚀 性腺瘤，直径 1cm，广泛骨 结 构破坏， “幻影 ”蝶鞍 鞍 上 延 伸 只延伸到鞍上池 延伸到第三 脑 室 隐窝 延伸到整个第三 脑 室前部 37 药物治疗适应症 n 微腺瘤在生长（ 7可生长为大腺瘤） n 大腺瘤 n 局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的 压迫 n 高 PRL血症引起的性欲减低、月经失调 、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨 质疏松 38 甲磺酸溴隐亭 （ 佰莫亭 ） n 为多巴胺受体激动剂： n 对功能性或肿瘤所引起的 PRL水平升高均可抑制 n 使正常排卵、月经恢复 n 副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘） n 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现 象，再用药仍然有效 39 甲磺酸溴隐亭 （ 佰莫亭 ） 效果 n PRL恢复正常占 82 n 90的患者可恢复月经 n 5的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭 n 10患者应用甲磺酸溴隐亭无效 40 甲磺酸溴隐亭 （佰莫亭 ） 用法用量 1 n 从小剂量开始渐次增加， 1.25mg/日开始，递增 到需要的治疗剂量 n 常用剂量为每天 2.5mg15mg，分 23次服用 n 大多数病例每天 7.5mg已显效 n 达到疗效后可分次减量到维持量： n 通常每天 1.25mg2.5mg 41 n 在初始治疗血 PRL水平正常、月经恢复后，原剂 量可维持不变 36个月： n 微腺瘤患者即可开始减量； n 大腺瘤患者此时复查 MRI，确认 PRL肿瘤已明显缩小（ 通常肿瘤越大，缩小越明显）， PRL正常后也可开始减 量； n 减量应缓慢分次（ 2个月左右一次）进行，通常每次 1.25mg， n 用保持血 PRL水平正常的最小剂量为维持量； n 每年随诊至少 2次血 PRL以确认血 PRL正常。 42 甲磺酸溴隐亭 （佰莫亭 ） 用法用量 2 甲磺酸溴隐亭 （佰莫亭 ） 的维持和停药 n 大量的文献报道都认为难以避免终生用药，是否 能够停药的问题文献不多 n 甲磺酸溴隐亭治疗 PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎 缩，并不能消除肿瘤细胞， 需长期维持 n 小剂量溴隐亭维持治疗 PRL水平保持正常、肿瘤 基本消失者 5年后可试行停药 n 若停药后血 PRL水平又升高，仍需长期用药 43 药物治疗的副作用 n 常见有恶心、呕吐、头晕 n 直立性低血压通常只发生于治疗初期 n 当剂量大于每日 7.5mg时，偶有手指 血管痉挛、鼻充血和抑郁 44 外科治疗 n 是药物治疗外的选择 n 对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有 反应的患者 n 肿瘤伴有精神病的患者 n 对于有压迫症状的 PRL瘤患者： n 过去认为应考虑手术治疗 n 药物研究证明，在几周内甚至 24-72小时内视野有显 著变化 45 PRL微腺瘤术后预后结果的演变 作者 研究方法 研究 结 果 PRL 正常化 复 发 率 术 后 患病率 术 后 死亡率 Serri,1983 50%(5年 ) Serri,1993 75 20 40 Gokalp 2000 550个 PRL瘤 术 后患者， 81得 到随 访 1 10年（平均 7.2年） 64.3% （ 7.2年） Mark2001 对 34个研究的 荟 萃分析， MIC 患者中 973/1321肿 瘤被有效切 除 73.7% (1 12周 ) 50 60 （ 1年） 21 （ 1年） 0.4% （ 1年） 0.3% （ 1年） Molitch 2002 74 Robert2002 262位 MIC患者 225位 术 后 PRL恢复正常 85.8 0 Liu JK,2004 90 46 PRL大腺瘤术后预后结果的演变 作者 研究方法 研究 结 果 PRL正常化 复 发 率 术 后患病率 术 后死亡率 Serri 1993 26 Gokalp 2000 550个 PRL瘤 术 后患者， 81 得到随 访 1 10年（平 均 7.2年） 6.7% （ 7.2年） Mark 2001 对 34个研究的 荟 萃分析， MAC患者有 415/1279的 肿 瘤被有效切除 32.9% (1 12周 ) 25% （ 1年） 19.8 （ 1年） 6-20% （ 1年） 0.9% （ 1年） Robert 2002 130位 MAC患者 63 位 术 后 PRL恢复正常 49 0 47 药物维持 手术治疗 并发症 15.78% 有效 95 无效 5 溴隐停维持到 74岁 微微 腺腺 瘤瘤 PRL 正 常 化 84.62% 复发 13.64 无并发症 84.22% 治愈 86.36 药物维持 PRL 未 正 常 15.38% 手术治疗 甲低 5.26% 癫痫 垂闭 10.52% 并发症 25% 无并发症 75% 药物维持 并发症 33.33% 无并发症 66.67% 甲低 药物维持 药物维持 48 药物维持 手术治疗 有效 95 无效 5 溴隐停维持到 74岁 大大 腺腺 瘤瘤 PRL 正 常 化 45.2% 复发 31.58 无并发症治愈 68.42 激素替代 PRL 未 正 常 54.8% 手术治疗 并发症 无并发症 手术治疗 并发症 无并发症 CB154维持 药物维持 放射治疗49 其他治疗 n 放疗 药物和手术治疗无反应的 有较大病变的患者的辅助治疗 n 立体定向放射治疗（ 刀和直线加速器 ） n 基因治疗 动物研究阶段 50 促排卵治疗 n 克罗米酚（ clomiphene） n 用于经溴隐停治疗后，虽 PRL已经下降 ，雌激素正常，但仍无排卵希望的生育 患者 n 给药法：自然或人工诱发月经周期的第 五天开始服用， 50mg 150mg，每日一 次，共五天 n 促性腺激素：用于手术或放疗所致垂 体功能低减 51 提纲提纲 n 泌乳素生理 n 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 n 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 n 高泌乳素血症的治疗 n 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用 52 甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响 n 基本原则： 将胎儿对药物的暴露限制在 尽可能少的时间内 n 建议在开始 DA激动剂治疗到月经周期建 立采用工具避孕 n 当妊娠是治疗的主要目的时，应使用甲 磺酸溴隐亭 （ 佰莫亭 ） 53 妊娠对 PRL瘤大小的影响 n 雌激素对 PRL合成和分泌有明显的刺激 作用，妊娠的激素环境能够刺激 PRL细 胞增生 n MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积 逐渐上升 54 妊娠过程中管理的建议 n 对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭 n 有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴 隐亭治疗的患者应在整个孕期内随访 n 周期性的复查 PRL没有益处 n 视野检测和扫描只适用于有症状的患 者 n 对于肿瘤增大，并对再次溴隐亭治疗 没有反应的患者，应手术治疗或早期 结束妊娠 55 服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠 n 无必要行治疗性流产 n 可在妊娠诊断后终止甲磺酸溴隐亭 的使用 56 大腺瘤 n 应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常 后才能妊娠 n 妊娠前的放疗很少能够治愈，还可导 致长期的垂体功能低下 n 在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭 n 对于有肿瘤增大症状或进展性的视野 缺损者需重复 MRI n 分娩后需重复 MRI 57 妊娠过程中管理的建议 n 假如使用这些方法