肝豆状核变性医学课件ppt演示课件

1. 定义 肝豆状核变性（ hepatolenticular degeneration）又称 Wilson病 （ Wilsons disease, WD) 。 常染色体隐性遗传病，是由 ATP7B （编码一种铜转运 P型 ATP酶） 基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织 中所引起一系列临床表现的综合征。临床上表现为进行性加重的 锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（ Kayser-Fleischer ring， K-F环）等。 发病率约为（ 530)/100万。以儿童和青少年发病为主，是常见的 遗传性肝病之一。大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连 续性两代发病。 2. 机制 每天从饮食摄入铜约 5mg，仅 2mg左右由胃肠道吸收入血（考虑主要为十 二指肠与近段小肠），多余部分主要通过胆汁随粪便排出，微量铜从尿 及汗液中排出体外。 铜转运蛋白 CTR1是转运铜入肠上皮细胞的主要功能蛋白，对 Cu+有高亲 和力。铜在细胞质由 P型 ATP酶家族成员之一的 ATP7A蛋白通过囊泡运输 形式跨过基底外侧膜转运入组织间液和质膜毛细血管，而后进入门静脉 系统。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋 白前体获得 WD基因编码的 ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋 白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏 合成。 正常人血清铜中，约 95%为铜蓝蛋白，其余主要与白蛋白、氨基酸等疏 松结合，少量游离铜存在（不超过 10-18-10-13mmol/L）。在人体各脏 器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。 铜蓝蛋白还是一种急性期反应蛋白，在炎症、感染、外伤时可以升高。 3. 机制 ATP7B基因突变， ATP7B功能异常 -铜蓝蛋白合成的减少及通过胆汁排 铜的障碍导致 WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于 弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处 (基底 神经节内含铜量为正常量的 10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为 正常量的 7 10倍 )。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量 排出。由每日低于 80g 的排泄量增加到 300 1200g 。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量 的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器 官的功能异常。 4. 机制 5. 临床表现 起病多在 5-35岁，在 20岁以前尤其是青春期发病者居多。目前报道的 病例从 1岁多到 72岁都有。男稍多于女，同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝脏受损起病（约 42%，平均年龄 11岁），神经系统症状起病（约 35% ，平均年龄约 20岁）。约 40-50%患者病程中出现神经系统症状，角膜 K -F环出现在几乎所有表现神经系统症状的 WD患者及约 55-70%的肝型 WD 患者。 铜代谢异常可以影响全身多个器官系统的功能，如造血系统、骨关节 系统、肌肉系统、生殖系统、内分泌系统、心血管系统等，可表现为 骨关节炎、自发性骨折、不孕症、习惯性流产、继发性闭经、低甲状 旁腺血症、心率不齐等。 少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害 及精神障碍为首发症状。 6. 7. 肝脏症状 肝脏是 WD最主要也是最早受累的器官。 大约 80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 儿童期患者常以肝病为首发症状。 肝型 WD分型： 1、亚临床型（无症状型、血清转氨酶升高型）； 2、急性或慢性肝炎型； 3、肝硬化型（代偿或失代偿）。 4、暴发性肝衰竭型（伴或不伴溶血性贫血）。 8. 分数越高预后越差，分数 11分者需行肝移植治疗 9. 神经系统症状 临床上突出表现为锥体外系病征。其他可有皮质功能、小脑功能损害 。 1、震颤 2、肌张力障碍 3、构音障碍和吞咽困难 4、不自主运动 5、精神症状和认知功能障碍 症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别系 年轻患者。 10. 眼部损害 K-F环是本病最重要的体征，由铜沉积于角膜后弹力层所致。在角膜边 缘 (角膜与巩膜交界处 )宽约 1.3mm的棕黄或绿褐色色素环，绝大多数见 于双眼，个别见于单眼。 9598%的患者具有此环，故为本病重要体征。大多出现神经症状时就 可发现此环。但 7岁以下患儿此环较少见。 少数患者可出现晶状体混浊、白内障（约有 17%未经治疗的 WD患者出现 白内障，特征是呈向日葵样分布）、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝 等。 11. K-F环 12. 其他 肾：以肾病为首发症状占 3-13%， WD患者具有肾脏症状约占 27.7%。因 铜在肾脏沉积在近端肾小管、肾小球，致肾小管重吸收功能障碍，可 出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少数可发生肾小管性 酸中毒，可致肾性佝偻病等。 骨骼肌症状：铜沉积在骨骼、骨膜以及肾损害导致骨代谢障碍有关。 骨关节损害：最常见关节酸痛，其他还有僵硬、红肿、关节变形、病 理性骨折等；肌肉症状：肌无力、肌痛、肌萎缩。 皮肤：大部分患者有皮肤色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显，当 症状好转时可见色素沉着减轻。 血液系统：至少 15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性 的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无 K-F环发生。另外，以肝 脏损伤为主的患者，常存在出血倾向。 部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。 13. 实验室检查 1.血清铜蓝蛋白 低血清铜兰蛋白 (ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但 血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 正常人 CP值 200 500mg/L。 WD患者显著降低，甚至为零。文献报道有 9.1%27%的 WD患者血清 CP正常或接近正常，多见于不典型的 WD患者。 新生儿血清 CP只有正常人的 1/5， 23个月达成人水平。肾病和肠道疾 病引起的蛋白营养不良、其他原因引起的终末期肝病及一些少见的神 经系统疾病也可出现血 CP降低。 急性炎症和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕药等均可引 起血 CP的升高。 14. 实验室检查 2.非铜蓝蛋白依赖的铜（血清游离铜） WD 患者体内铜负荷过多，然而其血清总铜水平通常反而降低（正常值 14.720.5umol/L）。血清铜诊断 WD敏感度为 59%，不具单独诊断义意 。 目前建议将非 CP结合铜作为诊断 WD的指标。公式：非 CP结合铜 ( g/dL)=血清总铜 ( g/dL) 3 血 CP(mg/dL)（参考范围为 15 g/dL）。 通常 WD患者非 CP结合铜 25 g/dL。 有研究发现，血清游离铜 40g/dL ，患者死亡率高。另血清游离铜升 高被认为是金属络合剂驱铜过程中出现神经症状加重原因。 15. 实验室检查 3.尿铜 高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊 D- 青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。 正常人 100g/24h 。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿 铜也可升高，故并非特异性诊断指标。必要时可予青霉胺试验。 16. 实验室检查 4.肝铜 是诊断 WD的最重要指标，被认为是金标准之一。 正常含量为 40-55g/g 干重，肝铜 250g/g 干重对 WD有诊断意义。未 经治疗者若肝 40-50g/g 干重，可排除 WD诊断。 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭 锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，但一般不超过 250g/g 干重。 如穿刺的肝组织刚好为新生肝硬化结节可出现假阴性结果。 17. 实验室检查 5.放射性核素铜渗入试验 在血 CP值正常的 WD患者中，可发现放射铜掺入血清 CP中的能力较健康 对照者或 ATP7B基因杂合突变者明显减少。由于同位素不易获取，该项 检查很少用于临床检测。 6.其它：肝肾功能异常、神经功能评分、神经心理学检测等。 7.WD并发肝癌的情况较少，因此不推荐 WD患者进行肝癌的筛查。 18. 基因检测 基因检测对确定是否 WD杂合子尤为重要，临床上杂合子与症状前患者 难鉴别。杂合子不需要治疗，而症状前患者需尽早治疗。 ATP7B基因突变检测在临床诊断越来越受重视，有望逐渐取代有创性肝 穿刺活检而成为临床诊断金标准之一。 19. 影像学检查 骨关节 X线检查：阳性率比临床关节症状发生率高，约 96%患者存在异 常。最常见为双腕关节以下，主要表现：骨质疏松、骨关节炎、骨软 化、脊椎骨软骨炎、关节周围或关节内钙化、自发性骨折等。 颅脑 CT或 MRI检查：异常率达到 85%。最多见为脑萎缩、基底节低密度 灶，特别是双侧豆状核区低密度灶最具有特征性。 20. 病理 肝脏病理组织学改变以肝细胞脂肪样变性最为常见，轻至重分 4期：肝 脂肪变性期，肝炎期，肝纤维变性期，肝硬化。病程进展快者可呈亚 急性黄色肝萎缩。极少数患者后期转变为肝细胞癌或胆管癌。 脑部大体可见脑萎缩和侧脑室扩大。病变主要在基底核，以壳核最为 明显，次为苍白球及尾状核。 21. 诊断 （来自神经病学书） 诊断标准： 肝病史、肝病征或锥体外系病征； 血清 CP显著降低和 （或）肝铜增高； 角膜 K-F环； 阳性家族史等四条进行诊断。 符合 或 可确诊 WD；符合 很可能为典型的 WD；符合 很可能为症状前 WD；如符合 4条中的 2条很可能是 WD。 22. 2001 年第 8 届国际 肝豆状核变性会议 提出肝豆状核变性 诊断积分系统。 4 分及以上可以确 诊； 3 分为可能性 诊断；小于 3 分可 排除肝豆状核变性 23. 2008 AASLD Wilson 的诊断 与治疗 指南 24. 2008 AASLD Wilson 的诊断 与治疗 指南 25. 鉴别诊断 本病须与急、慢性肝炎，肝硬化，帕金森病，舞蹈病，扭转痉挛，精 神病等相鉴别。 26. 治疗 （目前无法基因治疗状况下）治疗原则：早期治疗、终身治疗。 饮食治疗：低铜高蛋白饮食。 药物治疗：促进体内铜排泄和减少铜的吸收。 金属络合剂： 含巯基或巯基化合物：青霉胺、二巯丙磺钠； 多胺或多羧化合物：依地酸钙钠、曲恩汀。 外科治疗：肝移植 27. 种 类 机制 疗 效 推荐 用法 不良反 应 优 点 缺点 青霉胺 (PCA) 络 合 铜 ； 诱导 金属硫蛋 白形成； 免疫抑制作用 。 降低肝 铜 ，改善肝 组织 病理学和功 能，不能改 变 肝大和肝硬化，可 导 致神 经 症状加重或无改善者达 50% 。 出 现 神 经 症状加 重者，避免使用 。构音障碍、吞 咽困 难 、扭 转 痉挛 、肌 张 力 障碍等，慎用或 不用。 有人 认为 有神 经 症状者，青霉 胺不作 为 首 选 治 疗 方案。 需皮 试 。空腹服 药 ，餐前 1小 时 或 睡前，勿与 锌 或其它 药 物混服。 用法：先小 剂 量（ 125-250mg/d） , 每 3-4天增加 125mg，至尿 铜较 用 药 前明 显 增加或青霉胺 总 量达 1000 -2000mg/d为 止。小儿 剂 量 20- 30mg/(kg*d)。 维 持量：成人： 750- 1000mg/d;儿童 500-800mg/d。 间 歇用 药 法：成人：服 2周停 2周。 小儿：服 1周，停 1周。 每 2-4周 测 24小 时 尿 铜 ，治 疗过 程 中：尿 铜应维 持 200-500ug/d。 服 药 早期可出 现 神 经 症 状加重，其它 恶 心、 纳 差、呕吐、 发热 、皮疹 等。 长 期用 药 可引起多 种自身免疫疾病、血液 疾病等。另青霉胺 为 VB6抗代 谢剂 ，用 药 需 同 时 服 VB6 。 疗 效肯定， 药 源充足， 价 较 廉，使 用方便，使 用 经验较 多 。 副作用大，可加 重神 经 症状，已 不少学者建 议 不 作 为 首 选 治 疗 方 案。 曲恩汀 (TETA) 络 合 铜 用于 轻 、中、重 度肝 损 害和神 经 精神症状的 WD 以及不能受耐青 霉胺患者。 饭 前口服。 初始 剂 量（ 750-1500mg/d，分 2-3 次）； 维 持量（ 750-1000mg/d）。小儿 剂 量 20mg/(kg*d)或 400-800mg/d，分 3 次。 副作用少，某些患者用 药 后血中 铁 量不足， 还 出 现 嗜睡、支气管炎、 腹痛、胃 肠 炎、皮疹、 SLE、味 觉丧 失、骨髓抑 制、 肾 毒性、皮肤 损伤 、横 纹 肌溶解等。 副作用少。 药 源困 难 ，迄今 在国内仍未有 销 售，且价格昂 贵 。 二 巯 丙磺 钠 （ DMPS） 络 合 铜 DMPS剂 量增加，可改善神 经 症状， 且可提高血清 铜 和尿 铜 的排出。 疗 程早期，神 经 症状可好 转 ，随 疗 程 增 长 ，可持 续 改善。但 对 吞咽功能 、精神症状 疗 效不佳，甚至可加重 。精神症状可在治 疗 早期加重，但 停 药 后 1周左右逐 渐 恢复。 脑 型 WD 先小 剂 量开始逐 渐 加量至 5mg/kg iv qd， 5天 一个 疗 程，至少持 续 6-8个 疗 程。 对脑 型 WD ， DMPS比青 霉胺有更好 的排 铜 效果 ，且出 现 早 期神 经 症状 加重低于青 霉胺。 静脉用 药 ，住院 时间长 。 二 巯 丁二 钠 和二 巯 丁二酸 广 谱 金属解毒 药 重复使用无 蓄 积 常 规 静脉用 药 ， 药 源困 难 ，已少 用。 四硫 钼 酸 铵 （ TM ） 络 合 铜 限制 铜 的吸收 。 作用快，用 药 2周可使 铜 毒性 损 害 停止，用 药 8周效果 显 著。其降低 血清 铜 强 于曲恩汀。 脑 型患者早期治 疗 。 每日口服 6次， 3次在就餐 时 服用， 每次 20mg。另外 3次在两餐之 间 服 用，可增加至每次 60mg。因 过 量 钼 可能滞留肝、脾及骨髓内，故不 能用作 维 持治 疗 。有治 疗 均服用 TM8周后改 锌剂维 持治 疗 。 主要是消化道症状如 恶 心、呕吐、腹泻、食欲 缺乏等。 动 物研究 钼 能 抑制骨髓，并引起骨 质 疏松。肝毒性 起效快，副 作用少。 在美国仍 临 床 试 验 使用，未商品 化，国内无使用 经验 。 锌剂 目前有：硫酸 锌 、醋酸 锌 、甘草 锌 、葡萄糖酸 锌 。 促 进肠 黏膜 细 胞内金属 巯 蛋 白（ MT）合成 。 竞 争 铜 吸收。 逆 转 WD患者 体内氧化型与 还 原型谷甘胱 肽 的失衡。 长 期用 药 ，血 铜 降低，肝 铜 可 继续 上升，但由于 锌剂 可使肝内金属硫 蛋白增加，肝 铜 去毒性，故即使肝 铜 增加， 临 床症状亦无加重。多能 临 床症状改善，部分患者角膜 K-F环 消失，肝 铜 含量下降。 症状前患者、儿 童肝型（只有持 续转 氨 酶 升高） 的患者、妊娠患 者、不能耐受青 霉胺治 疗 者以及 WD各型的 维 持 治 疗 。 餐后 1小 时 服，避免食物影响吸收 ，尽量少食粗 纤维 以及含一植物酸 食物。 用法：成人： 150mg/d(以 锌 元素 计 ），分 3次服； 5岁 以下 50mg/d，分 2次服； 5-15岁 75mg/d，分 3次服。 也有人 认为 可增量一倍使用。 治 疗 目 标 ：尿 铜 量低于 75- 150ug/24h。 主要 为 消化道症状，也 可引起唇部、四肢的麻 木感和 烧 灼感，免疫功 能降低、血清胆固醇紊 乱等，少数患者出 现 神 经 症状 继续 加重。 对 WD疗 效 确切，副作 用少，价 较 廉，使用方 便。 起效慢（ 4-6月） ，需 6-12月才能 稳 定 铜 毒性， 严 重病例不宜作 为 首 选 。 28. 肝移植 出现以下情况可考虑肝移植。 暴发性肝衰竭； 慢性进展性肝病终末期； 病情发展至各种药物均不能改善肝脏、肾脏甚至中枢神经系统的功能 障碍（存在争议）。 对存在严重神经精神症状（伴或不伴肝硬化） WD 患者的肝移植适应证 目前还不明确 29. 治疗 对任何有临床症状或有疾病活动表现的 WD 患者， 均应开始行铜螯合 剂治疗。初始治疗应用最多的是青霉胺， 但近年曲恩汀的使用也越来 越广泛。 一般在初始治疗 2 6 个月后， WD 患者的临床症状和生化指标就会稳 定，这时就进入维持治疗阶段，铜螯合剂与锌剂都可用于维持治疗。 如果 WD 患者确诊时并无临床症状，就可直接使用铜螯合剂与锌剂进行 维持治疗。 长期药物治疗不依从时会导致临床症状的复发和肝衰竭。因此在药物 治疗时，监测患者用药的依从性与长期用药的不良反应同样重要。 30. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南（ 2008） 中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学