肝衰竭处理ppt演示课件

1. NUCs抗病毒治疗的选药 /停药策略 及耐药防治 免疫抑制下 HBV再激活所致肝衰竭 的处理 氨基酸制剂的应用问题 肝干细胞移植的临床应用问题 2. 注：数据来自欧洲肝移植注册数据库 图表内数字分别代表 1年、 5年和 10年的存活率 括号里的数字代表每组肝移植手术的例数 3. 低重症化风险患者 单药（优化）治疗 高重症化风险患者 * 初始联合或强效低耐 单药 乙型重症肝病乙型重症肝病 患者患者 HBV再激活患者的预防性治疗 代偿性肝硬化患者 低复制重型肝炎患者 DNA阴性的肝移植患者 急性肝衰竭患者 HBV再激活患者的治疗 失代偿性肝硬化患者 高复制重型肝炎患者 DNA阳性的肝移植患者 慢性肝衰竭患者 * ETV或 ADV治疗应分别注意乳酸中毒及肾功能影响 4. 代偿者 - 改用 IFN类 - 停药后伺机再治疗 - 改用 TDF+ETC（中国无药） 失代偿者 - ETV 1mg+ADV 20mg（本人经验） 代偿和失代偿者 - T1可作为辅助用药 5. el at. J Hepatol, 2008 6. el at. J Hepatol, 2008 7. 共计 CHB病人 29例： - 普通 CHB 25例 - 肝硬化 3例 - 失代偿肝硬化 1例 男 23例，女 6例 平均年龄： 37岁 基因型： - B型 8例 - C型 13例 - 8例基因型不详 耐药位点（测序法）： 204I、 204V、 180M、 180V、 173L、 187V，未见 181和 236 LAM+ADV交叉耐药病人基本情况 8. 耐药后使用 ETV+ADV3月病人的应答 l 病人资料 - 共计 11例病人 - HBeAg阳性 9例 - HBeAg阴性 2例 l 治疗结果 - 显效（病毒载量下降 2 log ）： 5例 - 有效（病毒载量下降）： 5例 - 无效（病毒载量不降）： 1例 9. HBV DNA (log10 copies/ml) 100 200 300 400 500 600 700 800 IU/mlLAM 100mg/d 36m LAM 50mg/d 6m LAM100mg停药后复发 month ETV ADV 病例 1 CHB肝硬化失代偿不规则治疗后发生交叉耐药 YVDD 注：使用 ETV+ADV治疗后病毒载量已显效（显著降低） 10. X，男， 39岁， C型， 2003年发现患有 CHB， 20032005年 12月用 LAM，用后 DNA下降（ 500），但停药前未测。同时病人伴有脂肪肝 注： ADV：贺维力； LAM：贺普丁； ETV：博路定 ADV LAM+ADV ETV+ADV 病例 2 耐药后使用 ETV+ADV治疗显效 11. X，男， 52岁， B型， 2005年行脾切手术。肝硬化，食道 -胃底静脉曲张 （重） 注： ADV：贺维力； LAM：贺普丁； ETV：博路定； LdT：素比伏 LAM半量（自减） LAM(全量）+ADV ETV1mg+ADV15mg LdT+ADV ETV1mg+ ADV20mg 病例 3 耐药后使用 ETV+ADV治疗有效 12. LAM和 ADV交叉耐药的原因 l 治疗起点 ALT增高不明显（ 2xULN或呈一过性 增高） l 用药不规则（随意减量或停药） l 耐药后处理不及时（病毒载量达到或接近治疗 前水平） l 加药有效后撤除前者（致使联合治疗药物作用 不充分） l 同时使用免疫抑制剂（后者可促进病毒复制， 诱导耐药） 13. ETV+ADV治疗 LAM+ADV耐药之体会 l ETV最好加倍（ 1mg） l 加用（联合治疗）后不能随意撤除 l 每 3月至少监测一次 l 如疗效欠佳可将 ADV剂量上调 l 可同时加用胸腺素 -1或胸腺五肽 l 最后一招：改成 ETV/LAM+TDF（香港外购 ） 14. 自发病毒清除率较高 更常见 HBsAg消失或转换 部分自行停药后并未见到复发或反弹，提 示停药的机会还是有的 并非所有病人均需终生服药 Fibroscan监测等有助于停药判断 停药决定应十分谨慎 停药后应进行密切随访 15. 16. Neumann UP, et al. J Hepatol. 2010(52):951-95417. B.A. Payer, et al. J Clini Virol. 2010(49):131-13318. Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-156719. Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-1567 20. Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-156721. Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-156722. Ferenci P, et al. Gastroenterology, 2008,135:1561-156723. 24. 图 化疗药撤除后 HBV再激活患者病理切片 肝小叶及门管区单核细胞密集浸润 Yao W, et al. Hepatology, 2006,43(2)： 209-220 25. Yeo W: ALT增高 3 X ULN或 100 IU/L， 除外其他肝炎病毒的急性感染及其他原因 所致肝损害 AASLD：非活动性 HBsAg携带者或者既 往感染者，再次出现肝脏活动性的坏死性 炎症性疾病 Yeo W, et al. J Clin Oncol, 2004,22:927-934. Lok AS, McMahon BJ. 2007,45:507-539. 26. 表 肝炎病毒再激活类型：高 ALT型 编 号 年 龄 性 别 疾病 /治 疗 治 疗药 物 治 疗 前 /后病毒 变 化情况 (HBV DNA copy/ml) ALT 峰 值 TBil/DB il峰 值 病毒再激 活的治 疗 结 局 1 46男 肾 病 综 合征 /肾 移植 甲 泼 尼 龙 、普 乐 可 复、西 罗 莫司、 FK506 HBV DNA (-)/1.00107 665 522.5/3 05.9 ETV 肝移 植后 恢复 2 25男 尿毒症 /肾 移植 普 乐 可复、 骁 悉、强 的松、地塞米松 抗 -HCV(-)/HCV RNA 8.331106 269 186.7/110.9 - 死亡 3 45男 淋巴瘤（弥漫性大 B细 胞型） VCR、 EPI、 IFO、 SQS、美 罗华 、 MTX HBV DNA 2.90102/2.792109 1767 484.5/266.47 LAM 死亡 4 41男 慢重肝 /肝移植 甲基 强 的松 龙 、强 的松 HBVM (-)/(+)&HBV DNA 3.15107 334 642.92/300.13 LAM 恶 化 5 69男 湿疹 地塞米松、灰黄霉素 HBV携 带 者 / HBV DNA 1.303106 2695 383.2/142.3 ETV 恶 化 Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009 27. 编 号 年龄 性别 疾病 /治 疗 治 疗药 物 治 疗 前 /后病毒 变 化情况(HBV DNA copy/ml) ALT峰 值 TBil / DBil 峰 值 病毒再激活的治 疗 结 局 6 33女 慢性 肾 炎（尿 毒症期） /肾 移 植 硫 唑 嘌 呤、 强 的松 HBsAg(+)/1.343108 63 231.4/158. 1 LAM 死亡 7 40女 弥漫性大 细 胞性淋巴瘤 磷酸氟达拉 滨 、地塞米松、米托蒽 醌 HBV DNA 1106/6.88107 38 LAM 恶 化 8 47男 肝炎肝硬化失代 偿 /肝移植 新山地明、 强 的松 HBV DNA(-)/4.693107 78 394.2/263.5 LAM 恶 化 9 40男 慢性 肾 衰（尿 毒症期） /肾 移 植 西 罗 莫司、 强 的松、 环孢 素 A HBV DNA 4.39102/6.42107 47 LAM 好 转 10 38男 慢性 肾 炎（尿 毒症期） /肾 移 植 甲 强 龙 、 强 的松、 FK506、 骁 悉 HBV DNA 0/2.88103 154 无 LAM 缓 解 表 肝炎病毒再激活类型：低 ALT型 Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009 28. 图 1 6号病人出现 HBV再激活并服用 LAM后 HBV DNA及 ALT的变化特征 服 LAM7个月后自行停药（自称 10个月后停药），拒绝恢复 LAM和加用 ADV， 生前 2月发展成重型肝炎入院，仍拒绝抗病毒治疗，最后死亡 Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009 The patient stopped using LAM 29. 图 2 1号 FCH病人的 HBV DNA及 ALT特征情况 肾移植术后 HBV再激活，服用 ETV进行治疗后 HBV DNA转阴 Fan K, Wang YM, et al. 13th ISVHLD , 2009 30. 图 1号 FCH病人的 肝组织病变：常规病理 （ A） 显著肝内淤胆，肝组织内胆小管，小叶间胆管及肝细胞内明显 淤胆 ，肝细胞气球样变性，炎症反应轻 （ B ） 门管区周围纤维化 A B Chen X, Wang YM, et al. unpublished data 31. 图 1号 FCH病人的 肝组织病变： HBVM免疫组化 （ C） 胞浆内大量 HBsAg堆积，部分呈膜型表达 （ D） 大量 HBcAg堆积，主要在胞核中，部分呈膜型表达 C D Chen X, Wang YM, et al. unpublished data 32. 免疫抑制剂 是 HBV再激活的强诱导因素 免疫麻痹 （与免疫耐受完全不同）是损伤前提 任一 HBVM阳性 的感染者均可发生 为病毒 直接致病 机制，病毒蛋白大量表达导致 肝 细胞营养耗竭 可分为 高炎症反应与低炎症反应 两类，预后均差 处理上强调 以预防为主 ，应 放宽 NAs的适应证 治疗上首选 强效低耐药药物 （如 ETV）或 初始联 合 （如 LAM+ADV） 33. 34. 35 鸟氨酸循环障碍 琥珀酰 精氨酸 精氨酸鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨 +CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性 门 -体分流 肝功能不全时血氨清除减少 肝性脑病发病机制图解 35. 36 Liver failure 肝衰竭肝衰竭 肠道蛋白、尿素 NH3 NH3urea Blood NH3 Shunting Circulation 门门 - 体分流体分流 Brain NH3 门冬氨酸鸟氨酸门冬氨酸鸟氨酸 36. 鸟氨酸 可为尿素循环提供底物，故应注意补 充能量 门冬氨酸 可通过转氨，生成 谷氨酸盐， 改善 负氮平衡；参与 TAC循环促进能量代谢 OA既可口服又可静滴 经用于急、慢性 HE（主要为轻中度），疗 效满意 国产制剂为瑞甘，疗效满意 Blei AT, Cordoba J. Hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol, 2001, 96(7):1968-197637. L-乌氨酸是骨骼肌中 氨向谷氨酸盐合成 过 程中的底物 乙酸苯酯则 与鸟氨酸相关性谷氨酸盐结合 而以苯乙酰谷氨酰胺 的形式从肾脏中排出 L-鸟氨酸和乙酸苯酯都可用于 人类疾病的 治疗，但疗效尚不一致，应用不多 OP可能成为一种 新的降低血氨的治疗药物 Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009 38. ALF模型中支链 -酮酸（ BCKA）和 BCAA的 血浆水平明显增高，而支链 -酮酸脱氢酶（ BCKDH）活性明显降低 CLF模型与之正好相反，且 BCKDH活性增高 伴有 BCKDH激酶的降低，提示 BCKDH增高 与 BCKDH灭活相关 说明： BCAA代谢在 ALF是降低的，而在 CLF 则是增高的 提示： 前者不宜补充 BCAA制剂，后者则可补 充 BCAA制剂 Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009 39. 应用仍有争议 ALF不宜补充， CLF则可补充 作用上口服优于静脉滴注，国内已 有相应制剂 Yasemen Eroglu, MD*,WilliamJ. Byrne Hepatic encephalopathy, 2009 40. 41. 表 已发表的和正在进行中的细胞治疗肝病 的临床试验（ ） 细 胞 类 型 总 数研究 肝硬化 急性肝衰竭 代 谢 疾病 肝 细 胞 已 经发 表 29 6 8 15 正在 进 行 3 1 2 骨髓源 细 胞 已 经发 表 11 11 正在 进 行 9 6 2 2 胎儿祖 细 胞 已 经发 表 2 1 正在 进 行 1 1 42. 最大障碍是 数量有限 ，且难以重新取代整个肝脏 或至少代偿其部分功能 对于植入细胞病变肝脏难以提供 有效生长及功能 支持 门静脉植入的细胞可 加重原有的门静脉高压 经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而 影 响肺循环 如植入细胞为异种或异体，可有 组织相容性问题 当使用激素预防排斥反应时，已知重型肝炎患者 极易发生 免疫抑制相关不良反应 43. 成人组织干细胞的鉴定方法 l DNA标记保持 l 高整合表达 l 高解毒 酶 的活性 l 种系追踪的逆 转录 病毒 标记 以展 示 多向化潜能 l 追踪 线 粒体 DNA的自 发 突 变 44. 参数定