临床试验监查员的工作程序、技巧与sae

临床试验监查员的工作程序、技巧与 SAE 监查员的职责及工作程序 Clinical Research Associa CRA（临床监查员） Mornitor 监查员 一、 监查目的：在临床试验进行过程中，申办者通过监查员对试验中心进行定期访视，以保证试 验受试者的权益及隐私。同时确保试验按照 GCP试验方案，标准操作规程及现行管理法规法律正确 执行。 二、 什么要对临床试验进行监查？ 为了确保：遵守试验方案；记录的准确性；记录的完整性；遵从现行法规及 GCP的要求；试验 药品的合理保存及处理；试验设备的可接受性；合适的患者入组；合理的预算支出；试验进展顺利； 与各个部门的沟通。 三、选择合格的监查员 监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的，有适当医学、药学或相 关专业背景，并经过必要训练，熟悉 GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面 信息以及临床试验方案和相关文件的人员。 四、监查的范围和性质： 1、4 项评估指标、质量GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。 2、找出/联系/拜访/（潜在）的研究者。 3、确保研究中心有适当的人员和设备。 4、负责发送试验相关资料及药品记录。 5、保证按时启动临床试验。 6、确保研究者试验文件齐备。 7、与研究者讨论试验费用。 8、组织研究者会议。 9、确保按时高质量填写病例报告表。 10、进行原始数据核对。 11、监查试验进展保证试验按期完成。 12、发现试验中心问题及时采取改正措施。 五、监查员的职责： （一）监查员应具备哪些素质： 1、技巧：有一定的组织能力，有解决问题的能力，有数学能力。有良好的交际关系、财务、 计划等等。 2、特征：要有敏锐的直觉，有耐心，有医学常识，要注重细节，有灵活性，还要考虑周到等。 （二）监查员身兼数职：管理者，推销员，谈判者，研究者，行政管理者，鼓动家，外交家，培训 员。 1、监查员是管理者，管理哪些我们不能真正控制的人。 2、监查员是推销员，向研究者推销临床经验。 3、监查员是谈判者，即要满足研究者的要求，同时要达到申办者的目的。 4、监查员是研究者/稽查员，确保试验数据准确和有效。 5、监查员是行政管理者，一定要有原始记录，一定要发票，如果没有文件记录，就是没有发 生。 6、监查员试外交家、鼓动家。 处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床试验。 7、监查员是培训师。 培训研究者及中心试验相关人员，监查员要有口才。 （三）未来的监查员： 电子临床试验计算机技能。 （四）试验开始前试验启动工作： 1、获得 CTA，准备试验方案、CER、ICF。 2、确定研究中心，选择合格研究者。 3、获得 IEC/IRB批准。 4、培训研究者及相关人员。 5、鉴定协议、发放试验用药品。 （五）试验进行中监查法规： 1、监查试验进度。 2、确认知情同意。 3、审阅 CRF。 4、核对原是资料（SDV） 。 5、管理试验用药品，保证相关资源供应。 6、协助报告不良事件及 SAE（严重不良事件） 7、备案及归档相关文件。 8、评估研究者/中心试验实施情况。 9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。 （六）试验结束后或提前终止应关闭中心，试验结束后，新药上市 2年后资料销毁。 1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。 2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。 3、向研究者解释其在试验结束后的职责。 4、确保申办者按协议支付全部试验经费。 5、试验结束报告。 （七）监测计划、研究者启动会资料 1、会议日程 2、试验者参加名单。 3、药品简介、幻灯片。 4、CRA 介绍试验方案。 5、中英文试验方案。 6、胃肠道不良反应事件报告。 7、胃肠道安全委员会操作手册。 8、CRF 填写，患者日记卡，病历记录样本。 9、病例报告表填写：不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据 不能空格，NK 不明确，NA 不适用。 六、报告严重不良事件（SAE）： （一）SAE：任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重 或永久不良事件。 （二）主要目的：保护法定受试者，法规规定的义务。 （三）报告时限：24 小时内报申办者，申办者 715 天内报告卫生部门。 （四）试验监查员： 1、确保试验者完成 SAE表格，并将其在 24小时内传到申办者。 2、当地申办者：检查报告的的完整性和正确性。 3、申办者总部：监察表格填写的完整性。 七、将受试者的权益放在首位 （一）提供祥实的 ICF（按我国 GCP要求） （二）对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差 1、对试验方案要透彻了解 2、对操作重要环节要逐项把关。 （三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向： 1、与药无关的不报或漏报。 2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。 （四）效期检查：做效期记录，定期检查 1、药品效期 2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。 （五）药品管理 1、贮存条件的检查 2、药品发入记录 3、药品回收记录 （六）盲表管理，委派专人负责 （七）仪器校正：对长期试验，每年一次。 （八）注意沟通和信息传递。 八、试验监查的目的： 证实受试者的权益和健康受到保护，上报的试验数据准确，完整并可被原始资料政治；试验的 实施遵从最新的试验方案、增补、GCP 和现行管理法规。 当前新药临床研究中存在的问题 新药临床研究被批准后，申请人寻则承担药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。 不具有药物临床试验的资格的医疗机构，未经资格认可（SFDA 批准）即从事新药临床试验。 （三甲以上医院经备案即可） 新药临床试验单位“双向收费” 。 申请人未按要求向 SFDA、当地 DA 报送临床研究方案，主要研究者姓名，参加研究单位及其 研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料，备案签即开始实施临床试验。 备案资料不完整，简单，可操作性差。 （研究者情况，姓名、地址、学术背景、资格证书、医 学上的专长和兴趣等） 申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。 申请人提交临床研究进展报告不及时，内容简单。 新药临床试验单位对试验药物管理不善（试验治疗药物的清点、发放规程） 。 申办者不应与临床研究者签署禁止发表试验结果的合同。 申办者应允许研究者发表研究论文，并对负面结论、无效结果给予报道。 试验方案中缺乏存放管理试验药品的要求和详细程序。 保证试验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用，有相应的程序及监控措施。 需药单，发药单，收药回执。 药品清单（申办方） 药品配送单（研究者受试者） 药品返还、销毁记录 药品领取单（管理者、研究者） 几乎没有监察活动的记录。 监察活动没有比较规范的版本 研究开始前访视（资格、设备、管理） 研究者的资格，研究者对这一领域的研究的贡献和能力。 研究者对 GCP 要求的理解。 参与其他工作对本研究的影响。 临床实验室的能力、条件。 研究者对受试者招收的想法及历史情况。 研究前访视 研究者会议 研究开始访视 研究监察访视 研究结尾访视 研究随访访视 均要提交访视报告 数据安全性监测委员会 数据安全性监测委员会：是由申办者建立的经常评定临床试验的进度、安全性数据以及关键性 效果的结果，并向申办者提出是否继续、修改或停止试验的建议。 适用的试验：多中心试验、高风险度试验 要求：试验前由申办者发起，关键性数据及监察频率试验前确定。 组成：委员会负责人，统计学专业人员，相关专业专家。 特点：委员会知道所有的情况，申办者、研究者不知道。 申办者可派人员到委员会 需要对安全性、有效性资料保密 监察方式：正式监察和非正式监察 正式监察：每 3 个月或一定时间一次 非正式监察：对关键性结果重点监察。如：委员会何种情况下停止试验等。 试验前应对终止试验作出规定。 风险/受益比较差 不良反应增大，有效率降低等。 监查员工作的重要意义和职责 一、SFDA 药品认证中心管理职能： 1、在 SFDA统一部署下，参与制定、修订 6个规章及其相应的管理办法。 药品非临床研究质量管理规范 （GLP） 、 药品临床试验管理规范 （GCP） 、 药品生产质量管理规 范 （GMP） 、 中药材生产质量管理规范 （GAP） 、 药品经营质量管理规范 （GSP） 、 医疗机构质量 管理规范 （GUP） 。其中 GAP于 2003年开始启动。 2、SFDA 药品认证管理中心职能： 受 SFDA委托，组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作； 3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督管理部门的药品认证管理人员培训的 具体工作；组织与 6个规章相关的单位、企业的管理人员和技术人员的培训； 4、受 SFDA的委托，负责药品认证公告发布的具体工作； 5、根据 SFDA的安排，开展药品认证的国内、国际学术交流活动，承办国际间药品认证互认的具体 工作； 6、承办国家药品监督管理局交办地其他事项。 二、监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。其任务是监查和报告试验的进 行情况和核实数据。 三、监查员的任职资格： 1、有适当的医学、药学或相关专业学历； 2、经过必要的训练，包括法规的培训和技能的培训； 3、此外，伦理委员会要求到 SFDA备案； 4、熟悉以下的法规： 药品临床试验管理规范 、 药品注册管理办法 、 药品研究和申报注册违规处理办法 、 药品临 床研究的若干规定 、 药品研究机构登记备案管理办法 、 药品研究试验记录暂行规定 ； 5、熟悉有关试验用药品的临床前和临床方面的信息（药品要求是在 GMP条件下生产的） ； 6、熟悉临床试验方案及相关的文件，如知情同意书由医生、护士、家属、签字后，还得报伦理委 员会才能通过； 7、了解试验药物相关领域的发展现况； 8、监查员应具备良好的工作协调能力，具备优秀的道德品质，个人修养和良好的信誉。 四、监查员的职责： 1、保证临床试验中受试者的权益受到保障； 2、试验记录与报告的数据准确、完整无误； 3、保证试验遵循相应法规和经伦理委员会批准的试验方案； 4、药物临床试验质量管理规范； 5、相关法规； 6、原是数据与 CRE中的数据一致性。试验记录与报告的数据准确、完整无误； 7、确认 SOP的制定实施； 8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。 五、配备监查员数量的参考因素： 1、开展临床试验的项目的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目； 2、参与试验的医疗机构分布情况、距离的远近； 3、试验药品的临床周期。 六、监查员工作的法律依据： 1、 中华人民共和国药品管理法第 29条：药物临床试验机构资格的认定办法，有国务院药品监 督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。第 30条：药品的临床试验机构必须执行药物临 床试验管理规范。第 79条：药物非临床安全性评价研究机构，药物临床试验机构未按照规定 实施药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告。责令期限改正，逾 期不改者，责令停手、停业整顿，并处五千元以上，两万元以下的罚款；情况严重的，吊销药 物临床试验机构的资格； 2、 药品管理法实施条例 3、GCP 第 7条：临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作 规程以及试验中的职责分工等达成书面协议在合同中确定地位 。第 37条：申办者任命监查员， 并为研究者所接受，监查临床试验的进行。第七章：监查员的职责 44、45、46 共三条。第 57条： 监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。 七、 药品注册管理办法 1、 药品注册管理办法对临床试验资料的要求： 第 24条：药物临床研究必须经 SFDA批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范 ； 2、 药品注册管理办法对监查员的要求： 第 35条：药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行药物临床试 验质量管理规范 。 八、监查员工作的意义： 1、实施 GCP，保护受试者的安全和保障齐权益，保证临床试验数据科学、可信、可靠、完整； 2、确保上市新药安全、有效； 3、规范临床试验，加速与世界新药临床试验学科接轨的步伐。 九、监查员的作用： 监查员是申办者与研究者之间的主要联系人具有的身份，还是管理者、谈判者、研究者、 培训员（参与方案培训） 、协调员、仲裁者。 十、监查员工作的内容： 1、临床试验机构的选择：注册办法第 29条：药物临床研究批准后，申请人应当从具有药物临 床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床研究的负责单位、主要研究者及临 床研究参加单位。 2、确定试验承担单位具有与承担项目相适应的条件： （1） 人员资格、数量、工作经验； （2） 试验场所、环境、床位； （3） 临床试验检查仪器和设备； （4） 日门诊量； （5） 保证有足够数量的受试者； （6） 研究者对拟承担项目方案的熟悉程度：注册办法第 39条规定参加临床研究的单位及人 员； 、应当熟悉供临床试验用药物的性质、作兴、疗效和安全性； 、了解临床研究者的责任和义务； 、获得由受试者自愿签署的知情同意书； 、即使、准确、真实的做好临床研究记录。 （7）是否有好的合作伙伴的牵头人的人品（必须选择好的合作伙伴） ，合作伙伴的知识结构、合作 伙伴的技术水平、合作伙伴的试验条件、合作伙伴的团队精神、合作伙伴的临床工作经验。 3、启动会议及培训： （1） 法规的培训：重在试验操作全过程的规范性和法律责任意识以及对法律法规的依从性。 （2） 临床核试验方案的培训。 （3） 项目相关资料的培训： 、药物工艺的特点，药物的成份、质控、稳定性； 、非临床研究情况、药效、毒性试验结果的真是情况、特殊情况； 、临床预试验情况； 、本项目领域发展情况。 4、检查： （1） 知情同意书； （2） 受试者的入选率； （3） 试验进展； （4） 确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致； （5） 所有错误和遗漏均已改正或正式注明，经研究者签名并注明日期； （6） 尤其要注意临床资料中问题最多的项目，如剂量改变、治疗变更、合并用药、间发急病、 失访、受试者退出、检查遗漏； （7） 确认不良事物均已记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案； （8） 核实试验用药品是否按照相关法规进行供应、储存、分发、收回，并作相应的记录； （9） 协助研究者进行必要的通知及申请事宜； （10） 向申办者报告试验数据和结果。 十一、监查工作中常见的问题： 1、不熟悉法规引发的问题，如诊断标准描述的随意性、记录乱涂乱改，数据不真实，药品分发错 误； 2、受试者权益保护问题，如中途退出病例； 3、不熟悉临床试验方案，如评价标准设置不符合要求，临床检验单项目不全； 4、监查不到位，获取资料不真实； 5、基地选择不当，更换基地。 十二、临床试验中的违规问题： 1、 复制临床试验资料； 2、 编造假病例； 3、 编造临床检验报告书； 4、 涂改诊断结果； 5、 临床试验用药物生产的真实性（外购） 。 十三、临床试验中的科学性问题： 1、 新药的研发宗旨：安全、有效。 2、 例设了两个阳性药对照组； 3、 中药组疗效差异经 Ridit分析，无显著性意义（P 0.05） ； 4、 中西对照，对照组优于治疗组，差异有非常显著性意义（P 0.01） 5、 目前消化性溃疡的治疗药物较多，其疗效均稳定而可靠，故该类药效评价多以临床痊愈率来分 析。 6、 法莫替丁 6周痊愈率在 6080%左右。奥美拉唑 4周痊愈率在 90%以上。 7、 本病的自愈率较高。国内公认的中药痊愈率在 5070%。 8、 临床方案设计原则：随机、多中心、双盲、阳性药物对照。 9、 阴性对照药，注意具备可比性。 10、 注意主要指标的动态观察。 11、 舌脉独立观察，不设分值，独立评价。中医有“舍脉从证，舍证从脉”之说。如杨梅舌、 阴虚，津液不足。 十四、实施 GCP的现状 1、 SFDA对临床试验机构的检查。 2、 机构检查、机构认定，已认定机构跟踪检查和定期复查。 3、 研究项目检查 、常规检查：对 GCP依从性的检查。 正在进行的、已经完成的。 内容：一项或多项 地点：申办者、研究者、合同组织、承担检验的试验室、承担检验的数据和个人加强对重点 监控品种的监督检查。 、有因检查： 、同品种申报数特别大的。 、品种较为集中申报的地方。 、临床品种承担数量最大的机构。、受到举报的机构和品种。 、药物临床试验监管网络 、已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、 伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送 SFDA备案。先交到注册司安监司认证中心。 、上述检查结果将录入 CCD的“药物临床试验现场检查数据库” 。该库设定权限，所有数据库由 SFDA药品注册相关管理部门共享。 、药品审评中心对注册资料的科学性进行评价。 、药品认证中心对注册资料的真实性进行监督。 e、即将出台药品监督诚信管理暂行规定诚信将对管理相对人的信用信息进行采集、记录、公 示、并根据信用等级的平分分别给予。相应的激励或者惩罚措施。 十五、新时期注册形势： 1、 新的药品注册管理办法注重临床试验效果。 2、 2003年全国药品监督管理局局长工作会议精神。 3、 2003年国家药品监督管理工作任务。 4、 监督关口前移。 5、 三抓一加强在药物临床研究领域。 6、 药物临床试验机构情况。 7、 SFDA认可的。 8、 实际参与临床试验的机构。 9、 中、西药来源、发展。 10、 基因药物。 11、 新药研发者的科学思想、科学思维、科学精神。 中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查 一、 中药新药临床研究的特点 1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。 2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。 3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机 体平衡、调动机体内因。 二、试验目的 1、制定试验方案的前提 试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方 案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试 验方案设计是创造性思维和劳动。 2、主要目的 2、次要目的 三、试验分期 1、期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。 2、期临床试验：探索性试验 3、期临床试验：验证性试验 4、期临床试验：上市后监测 四、试验药品的管理 1、药品的包装 2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁 3、监查员检查记录全过程 4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床试验的受试者 五、伦理学要求 1、赫尔辛基宣言 2、知情同意书 3、伦理委员会批准 六、诊断标准 1、西医疾病诊断标准 2、中医疾病诊断标准 3、中医证候诊断标准 4、相关症状的量化方法 七、疗效判定标准 1、疾病疗效判定标准 2、中医证候疗效判定标准 3、单项症状疗效判定标准 八、选择对照药 1、阳性对照药：注意功能主治、适应症 2、安慰剂 九、观察指标 1、人口学资料 2、一般体格检查 3、疗效性指标 4、安全性指标 十、给药方案 1、给药剂量 2、给药时间 3、给药途径 4、疗程 5、合并用药 十一、合并用药 1、合并用药不影响试验结果 2、合并用药影响试验结果 3、加载试验 4、控制合并用药的组间均衡性 5、安慰剂 6、恰当地评价试验药物的作用 十二、样本量 1、法规规定的样本量 最低临床研究病例数（试验组）要求： 期：2030 例 期：100 例 期：300 例 期：2000 例 2、计算样本量 十三、盲法的实施 1、单盲 2、双盲 3、双盲双模拟 十四、依从性 1、受试者依从性的重要 2、保证受试者依从性好的方法 3、医护人员的依从性 十五、不良事件/不良反应 1、不良事件 2、严重不良事件 3、不良反应 4、记录、处理、随访、判断 十六、试验流程 临床试验工作流程图，详细说明各时间和工作安排，访视时间窗的规定。 十七、招募受试者 加快试验速度的有效途径： 1、期临床试验：健康志愿者，特殊适应症。 2、期、期临床试验：广告、社区、单位等集体，讲座。 十八、监查员 1、申办者任命 2、专业背景 3、熟悉法规 4、熟悉试验药品相关信息、熟悉方案 5、沟通能力 6、经过培训（GCP、相关专业） 十九、中药临床试验的组织与实施 1、SOP：标准操作规程 2、选择研究单位 3、多中心临床研究协调会 4、研究者培训 5、监查 6、质量控制 7、CRF 核查：注意不要出逻辑错误 中药临床试验申报资料中存在的问题 SFDA药品审评中心审评一部许青峰 一、对药品注册临床要求的理解： 总体要求、分类要求、受试例数 二、试验常见问题 试验设计、安全性数据总结分析 三、对药品注册临床要求的理解 （一）总体要求 1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行药物临床试验质量管理规范 （GCP） 2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药） ， 一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。 4、临床试验分为、期。申请新药注册应当进行、期临床试验。有些情况下 可仅进行期和期。或者期临床试验。 5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的 最低临床研究病例数要求。 （二）分类要求（新药注册） 1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 （1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于 100 对。 （2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于 100对。 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 （1）传统中药复方制剂，只需做 100对临床试验。 （2）现代中药复方制剂。 （3）天然药物复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 （1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于 100 对，进行生物等效性试验可以免临床试验。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药） 。 （三）例数要求： 最低临床研究病例数要求：期为 2030 例；期为 100例；期为 300例；期为 2000例，生 物利用度试验为 1925 例。 试 验 设 计 一、作“作业”与主动研究问题的科学精神： 1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。 2、新药临床试验需要回答的问题。 3、提倡主动研究问题的科学创新精神。 二、正确看待新药临床试验分期： 1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。 2、分期的意义： （1）第一个考虑安全。 （2）最经济的方法得出结论。 （3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。 3、各期试验 期：探索耐受性、药代分布规律、中药期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。 期：探索疗效、安全性。探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为期做技术准备。 期：确证药物有效性、安全性。 （随机、双盲） 期：完善药物合用方法 4、临床试验分期与单个试验 三、重视“一个试验一个主要目的”的原则 目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算 四、必须重视合理确定试验的主要变量 （一） 、全局性评价的意义及其问题 1、便于估计对疾病病程的总体影响。 2、不利于认识药物的具体作用及其特点。 3、不利于有针对性的合理用药。 （二） 、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义 1、有利于认识药物的具体作用及其特点。 2、有利于有针对性的合理用药。 3、有利于科学客观评价药物作用。 （三） 、医学指标不一定直接成为主要反应变量 五、必须重视区分优效性和等效性试验设计 六、严格诊断与疗效评价的多样性 疗效评价的多样性、有效性评价关注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标 影响的评价、重视风险、受益综合评价。 七、需要重视合并用药问题 要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。 1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。 2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。 3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。 4、合理推荐使用方法。 安全性数据 一、存在问题： 1、对中药制剂的安全性的认识问题不足。 2、不良反应的总结表达方法问题。 3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。 二、有关概念 1、不良事件（AE）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药 品有因果关系。 2、严重不良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力， 危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。 3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期望的与吃药有因果关系的不良反应。 4、非预期药不良反应：未预料的不良反应，无记载的不良反应。 三、安全性指标： 1、指标选择：生命体征、临床症状体征、化验室指标、肝功、肾功、心电图、毒副作用有关的指 标、药理效应引起的安全性问题有关的指标。 2、指标测量：规定具体测量地点，检测体位，测量方法，评价标准。 、观测时点规定日期，时期，明确与用药时间关系。 、测量方法规定仪器，操作方法。 四、安全性评价对象 新药临床试验中入组受试者只要接受过一次受试药的，应成为该临床试验的安全性评价的有 效病例。 五、安全性数据总结要点与方法 1、用药程度分析，用药患者人数，用药持续时间，用药的剂量。 2、不良事件分析 对不良事件合理分类，列表描述，按人体系统分组，表格同时设计严重程度表达，用药因 果关系强度，对所有事件列表，统计每一事件发生人数，发生率，进行组间比较。一个患 者可发生多个不良事件，还可按受试者列表。 3、死亡、严重不良事件或其他重要不良事件分析 可单独列表，加以讨论，具体分析，意义。 4、试验室检测结果评价 按受试者列出所有与安全性相关的试验室数据，并标明异常值，标明正常值范围，组均值 或组中位数。 六、安全性总结 （一） 、从安全性观测的总体情况作出判断、评价 1、试验中发生死亡、严重不良事件究竟有多少。 2、导致改变药物剂量的不良反应。 3、导致需伴随治疗的不良反应。 4、导致受试者退出试验的不良事件。 5、安全性评价应注意明确高风险人群。 6、安全性评价需要注意对用药方法的指导，减低或避免不良反应。 （二） 、安全性评价的相对性 相对于临床治疗价值，临床收益，风险以及经济性。 化学药临床试验申报资料中存在的问题 一、临床研究在新药开发过程中的地位 临床前研究：化学合成，动物试验 临床研究：期临床、期临床、期临床 上市：期临床 二、临床研究的基础 1、药学基础 2、药理毒理基础 3、临床方案设计的基础考虑：有动物试验依据，可根据国外资料、文献，适应症不超出已上市的 范围，安全性要注意动物试验结果及常规试验。 三、临床研究的必要条件 临床研究实施前的要求：批件在新药上市后可保存 2年。 1、经国家药品监督管理局批准 2、在具有药物临床试验资格的机构中进行 3、试验用药品需经药品检验所检验合格 4、对临床方案的要求 5、新药临床研究必须要遵循相关法规：中华人民共和国药品管理法 、 药品注册管理办法 、 药物临床试验管理规范 （GCP） 四、临床研究的定义及内容 （一） 、临床研究的定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究， 以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定 试验用药品的疗效及安全性。 （二） 、临床研究的内容 1、临床试验：期临床、期临床、期临床、期临床 2、生物等效性试验：全血、血浆、其它生物样品 3、随机对照临床试验 五、各类新药临床研究的要求 （一） 、注册分类一，二应当进行临床试验。 1、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。 2、临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为 20至 30例，期为 100例，期为 300例， 期为 2000例。 分类一：未在国内外上市销售的药品。 分类二：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。 （二） 、注册分类三和四的新药应当进行人体药代动力学研究和至少 100对随机对照临床试验。 分类三：1、已在国外上市销售的原料药及其制剂。 2、已在国外上市销售的复方制剂。 3、改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 分类四：是指改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素） ，但不改变其药理作用的原 料药及其制剂。 （三） 、注册分类 5的新药，临床研究按照下列原则进行： 1、口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为 18至 24例。 2、难以进行生物等效性试验的口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为 100 对。 3、速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临 床试验的病例数至少为 100对。 4、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、 剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。 分类五：为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 （四）对于注册分类 6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为 18至 24例，难以进 行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅 料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。 分类六：为已有国家药品标准的原料药或者制剂。 （五）增加适应症的临床研究 1、增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，临床研究应当进行人体药代 动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于 300例。 2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少 100对随机对照临床试验。 3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有品种获准使用此适应症者，须进行至少 60对随机对照 临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。 （六）改变药品生产工艺 根据需要也可以要求完成至少 100对随机对照临床试验。 六、各期临床试验的目的 （一）期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制 定给药方案提供依据。了解药物在中国人体内吸收、分布、消除的动力学规律和特点。指导期临 床用药。 1、人体耐受性试验 2、药物代谢动力学试验 （二） 、期临床试验 期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是探索药物治疗作用、初步评价药物对目标适 应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 第一阶段：剂量探索阶段 第二阶段：平行剂量设计，具体疗效确定。 （三）期临床试验 期临床是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全 性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。所以应进行良好的对照 研究以确证疗效，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物， 药物的长期暴露试验通常在期进行。同时期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份 所需要的信息。 （四）期临床试验 期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。 在许可的适应症范围之内，附加药物之间的研究。 （五）人体药代动力学和大于至少 100对随机对照试验 1、目的：临床疗效的验证试验 2、试验设计：随机对照 3、对照药：因为是为验证疗效，所以应以阳性药为对照药。 4、样本量：根据试验设计的对照药不同，对预期的试验药和对照药比较的结果可能会不同，据此 计算样本量。 七、临床研究中应注意问题 （一）耐受性试验：（期） 1、内容：单剂量、多剂量 2、试验设计：开放、基线对照或随机、盲法、安慰剂对照 3、受试者：例数为 2030 例，年龄小于 10岁，性别各半，健康标准，排除标准。 4、初试剂量的确定：动物药效学试验的结果，动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。 5、最大剂量的确定：动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。 6、分组：一般 35 组，每组 56 人，810 人接近临床剂量组。 7、给药途径：剂型，临床前药理毒理试验，临床拟用药途径。 8、观察指标：临床症状、体征、实验室检查、特殊指标。 9、试验终点：结果、受试者一般状况分析，无毒性反应剂量组各项观察指标结果，毒性反应情况 检查结果及分析，原因分析。 10、结论：耐受剂量，毒性反应。 注意：每个受试者只能接受一个剂量组的试验，低剂量组试验结束并证明安全后再进行下一剂量组 试验。爬坡试验不能作交叉设计。 （二）人体药代动力学试验（期） 1、目的：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导期临床试验， 设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。 2、检测方法学的建立：灵敏度、准确度、特异性、标准曲线、精密度、方法学质控。 3、试验方法：受试者选择，2027 岁不喝酒、不吸烟。生物样本的采集，试验剂量及给药途径的 确定，进食对药物吸收的影响。 途径：耐受性试验的途径、拟期临床给药途径。 剂量：单剂量（高、中、低剂量组） 多剂量（临床拟用剂量） 4、试验结果及分析：每一受试者血药浓度时间数据、曲线 平均数据、曲线，每个受试者的药代参数、平均值，分析结果，结论，药代规律，特点。 （三）、期临床试验： 1、试验设计及分组方法： （1） 、基本原则：随机、对照、重复 （2） 、随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化 可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验 的基本原则。 （3） 、盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度的减少 由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的 偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。 （4） 、分组方法： 平行组设计：最觉的验证性研究所采用的设计。 交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。 需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。 析因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之 间的交互作用。 2、用药方法 （1） 、给药途径：期临床试验用药途径 （2） 、剂量、疗程：非确定性方案（全新的药物） 。确定的方案（有上市基础的药物） 3、适应症： 适应症的确定依据：临床前动物药效学研究结果 同类药品的适应症 国外应用的适应症 对具有多适应症的药物，应说明临床试验所选择适应症的理由。 4、受试者的选择标准：事先明确好 （1） 、入选标准：应阐明病人群体及其选择标准。如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明。 这些标准应该为临床公认的标准。在临床中要执行这些标准。 （2） 、排除标准：排除入选研究的标准应具有特异性和合理性。 （3） 、剔除标准：从治疗或分析观察中剔除病人的预定理由作为剔除标准列出。 5、样本大小的决定 临床研究的病例数应符合统计学和药品注册管理办法的要求。临床试验中所需病例数应 足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。药物临床试验的规模是受研究疾病、研究目 的和研究终点影响的。样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定 的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望而确定。 6、对照药的选择：将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素， 如疾病的自然进展、观察者或病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。 （1） 、对照药的种类：安慰剂（阴性对照药） 、阳性对照药 （2） 、安慰剂对照：安慰对照的试验应该采用优效性设计。安慰剂对照试验能可靠的证明药物的疗 效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影 响降到最低。 （3） 、阳性药对照：阳性药对照可以采用非劣性设计或优效性设计。 阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息，但阳性对照研究不能直接评 价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。阳性对照应为国家正式批准上 市，临床应用广泛，疗效确切的药物，试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药， 7、观察指标 （1）疗效观察指标： 应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观，适时适地。 主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择。 次要终点相关或不相关。主观的疗效观察指标人员培训， 实验室指标试剂要求。 临床观察指标及检查时间，主要观察指标与次要观察指标，常规检查、特殊检查、检查时间、 流程表、疗效观察、不良反应观察。 疗效判断标准及疗效判断时间，终止、停止、结束临床试验。 （2）安全性观察指标 除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对 同类药物出现毒性的靶器官也应重视。 8、试验结果：观察指标结果，数据处理与统计分析，疗效分析，初步不良反应观察项目及分析， 不良事件的报告。 9、有效性及安全性评价 （1）有效性评价：应该对治疗组的所有有效性数据进行比较，同样对组中每个病人进行利弊评估， 应该描述反应的时间过程。对于多中心研究，应有每个中心的数据记录的分析以显示每处的结果。 有效性分析的影响因素：特定的统计方法，统计人口调整或基线测量和同用药物，中途退出和 丢失数据的处理，多种比较的调整，多中心研究的特殊分析，中期分析的调整。 具体疗效分析：分层分析，量效分析（不同剂量和效应之间的分析） ，药物间及药物与疾病间 相互作用分析。 （2）安全性评价 临床试验结果的评价：确定暴露的程度（剂量、用药时间、病人的数量） ，来研究决定可在多 大程度上评价安全性；常见的及新发现的不良反应，实验室检查结果改变；因不良事件退出研究或 死亡的病人进行分析。 （3）综合的安全性评价： 临床试验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；应更加关注动物试验未提 示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与制剂学的关系；结合中国人的身体状况的基 础，注意药物与肝脏的关系；分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；注意安全 性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。 （4）对药物的风险/利益比进行分析： 对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤） ，在风险/利益比的 分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。 对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风 险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价 值。 加强对新药临床研究重要性的认识，强化科学态度，临床研究设计与分析应符合统计学的基本 原则，严格的随机分组，尽可能使用盲法观察，加强临床研究的质量控制及数据管理，新药申请人 和研究者要切实履行自己的职责，遵守伦理道德，保障受试者权益。 药物临床试验的质量保证与资料管理 一、临床试验质量 （一） 临床试验质量的两个宗旨：一是保护受试者的安全、权益。二是保护试验数据的科学性、 可靠性、准确性、完整性。 （二） 三个原则：伦理原则、科学原则（必须遵循统计学、随机、盲法）及法规。 （三） 四方人员：需对受试者负责，分别为伦理委员会、监督管理部门、申办者、 （其中稽查员、 监查员又要对申办者负责，而统计人员、档案管理人员要直接对临床试验负责）研究者。 研究者需要有实验室、护士和药师对研究者负责。 二、GXP 软硬件之比较 GXP占 49%；GLP 占 26%；GCP 占 3% 三、临床试验质量 （一） 五个环节：准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告。 （二） 六个方面： 1、有关人员的资格和职责：包括申办者、研究者、伦理委员会、Monitor 2、临床试验的条件、程序及方案 3、试验资料的记录、报告（不只是有效性，还有不良反应事件）处理、存档制度。 4、试验用药的准备、分发和回收。 5、制定并遵循 sop 6、多环节的质量保证体系。 四、有关人员的职责 1、申办者/ 监查员 2、研究者 3、伦理委员会（EC） 4、监管部门（RA） 五、申办者的资格 1、是发起临床试验并对试验的启动、管理、资金和质量负责的公司、机构或组织 2、必须是我国具有法人资格的单位 3、国外公司则必须有一个在中国具有法人资格的代表案中国法规履行规定的责任 六、申办者的职责： 1、 准备试验材料 2、得到药品监督管理部门的批准 3、选择合适的试验者并签署试验合同 4、制定试验方案并得到研究者的同意 5、确保研究方案及其他资料经伦理委员会批准 6、提供研究者手册并及时更新 7、提供按 GMP标准生产、包装和标准的试验用药。8、保存双盲试验的随机代码。 9、向药品管理监督部门和委员会报告严重不良事件或反应。 10、建立独立的质量保证系统，委派合格人员对临床试验进行监查和稽查。 11、准备符合 GCP和有关法规的总结报告并得到研究者的同意。 12、中止临床试验必须及时通知有关各方。 13、为受试者提供保险，为受伤害或死亡的受试者提供治疗和经济，为研究者提供责任损失保险。 14、按规定保存临床试验的有关资料等。 七、研究者的资格。 1、在合法的医疗机构中具有任职行医资格（PI） 。 2、熟悉 GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范。 3、具有试验方案中所要求的专业知识和经验。 4、具有丰富的临床试验经验或者能得到本单