nsclc脑转移的多学科综合治疗

NSCLC 脑转移的多学科综合治疗 马胜林 浙江省肿瘤医院 2011-06-29 脑转移性肿瘤实际上是最常见的颅内肿瘤。约 8%10%的癌症患者会发生伴有神经系统症状的脑转 移。成人脑转移性肿瘤常见的原发部位依次是肺、乳腺、胃肠道、泌尿系统和皮肤。其中肺癌患者脑 转移的发生率为 17%57%，占颅内转移瘤的 40%70%。目前，对非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移 的主要治疗方法包括外科手术治疗、立体定向放射治疗（SRS）、全脑放射治疗（WBRT）、化疗和 靶向治疗。在具体治疗方案实施时需考虑患者的临床预后因素，从而最大程度地延长患者生存、保护 中枢神经系统机能和避免过度治疗。 预后因素 正确治疗 NSCLC 脑转移，首先需要对影响 NSCLC 脑转移生存的独立预后因素进行评估。美国肿瘤 放射治疗协作组（RTOG ）对 3 组脑转移肿瘤临床试验中的患者情况、肿瘤特点和治疗变量与预后 的关系用回归分层分析法（RPA）进行了重新分析，认为：（1 ）患者卡氏评分（KPS）、年龄和颅 外原发肿瘤是否控制，均为脑转移预后的重要预测因素；（2）可分为 3 个不同预后水平的级别组： 级中位生存期（OS）为 7.1 个月，患者 KPS70，年龄65 岁，原发肿瘤控制且无颅外转移； 级中位 OS 为 4.2 个月，患者 KPS70，年龄65 岁或原发肿瘤未控制或伴有颅外转移；级中位 OS 为 2.3 个月，患者 KPS70。RTOG 的 RPA 分级将患者分成较为“ 均等”的亚群，使相关研究具有 可比性。 治疗方案的选择 手术治疗现状 NSCLC 脑转移患者中孤立性脑转移约占 20%。开颅手术治疗的适应证：外科手术可切除的单发脑转 移灶，尤其是颅外病灶稳定者。美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南建议，对期单个脑 转移灶的 NSCLC 患者行脑转移瘤切除全脑放射治疗或者立体定向放射治疗全脑放射治疗。单纯开 颅手术治疗虽不乏长期生存的报道，但很少能治愈脑转移瘤，局部复发率仍高达 30%，故仍需行术 后全脑放射治疗。 多项前瞻性随机研究的结果显示，手术+全脑放射治疗组患者的局控率和中位 OS 均较单纯全脑放射 治疗单发脑转移瘤更优。Noordijk 的研究提示：在颅外病灶稳定的患者中，手术加全脑放射治疗组疗 效明显优于单纯全脑放射治疗组，中位 OS 分别为 12 个月和 7 个月（P0.02），有显著统计学意义。 放射治疗现状 2 立体定向放射治疗（SRS） SRS 具有照射部位高度精确，可大剂量集中在照射病灶区，靶区边缘 剂量陡降的特点，尤其适用于肿瘤位置较深无法行外科手术切除的患者。在 RTOG 90-05 试验中已 确定，肿瘤最大直径为 3140 mm、2130 mm 和20 mm 的最大耐受剂量分别为 15、18 和 24Gy。SRS 局控率高达 85%96%，可改善 80%以上患者的神经功能障碍，中位 OS 为 3.313.9 个月。SRS 的副反应很少，并发症包括肿瘤周围脑水肿、瘤内出血和坏死等。 到目前为止，尚没有随机对照试验比较 SRS 与外科手术切除孰优。大多数的回顾性研究结果提示， 两者在局控和生存方面均无显著差异。但 Bindal 等的回顾性分析发现，手术切除患者有更长的生存 时间。对于可手术切除部位伴有周围广泛脑水肿的大颅内转移灶，外科手术切除能起到快速有效缓解 症状的作用；由于后颅窝转移即使病灶很小也容易引起脑积水，所以位于小脑部位转移的肿瘤推荐行 手术切除。对于有较好预后因素而又无法行外科手术切除的患者（如转移灶位于脑干、基底核和大脑 皮质功能区等）建议选择 SRS 联合 WBRT。 全脑放射治疗（WBRT）NSCLC 多发性颅内转移的标准治疗是 WBRT。在 RTOG 的随机对照研究 中，WBRT 近期客观有效率约 50%60%，症状稳定和改善的比率相似，1 年生存率约为 10%20%。RTOG 的一系列关于 WBRT 不同时间剂量分割与疗效的期临床试验结果提示，30 Gy/2w 与 40 Gy/4w 疗效相似，增加放射治疗剂量未明显增加疗效，各组中位 OS 为 36 个月。 RTOG7916 试验探讨了放射增敏剂的价值，结果显示，30 Gy/3wWBRT 加米索硝唑增敏与单纯 WBRT 组相比，两组疗效相似。RTOG9104 研究探讨了加速超分割放疗的作用，结果提示， 54.4 Gy/34f/3w（1.6Gy，bid）与 30 Gy/2w 相比，中位 OS 和 1 年生存率均相似。 2007 年 ASCO 年会报告了放疗增敏剂莫特沙芬钆（MGd）用于全脑放疗的两个 期随机试验，结果 显示，MGd 联合及时的全脑放疗可延长 NSCLC 脑转移患者的神经病学进展期（ TNP）。放射治疗 增敏剂的应用有可能提高 WBRT 疗效。 WBRT 的毒性反应主要包括嗜睡和迟发的神经功能障碍、痴呆。放射诱导的脑白质病发生率约 11%，与放射治疗剂量分割相关，主要发生在单次放射治疗剂量增加到 36 Gy 时。 WBRT 联合 SRS 对于 WBRT 患者，联合 SRS 是否提高疗效， RTOG 对此也进行了研究。 RTOG9508 多中心研究对 333 例 RPA级/级伴有 13 个最大直径4 cm 颅内转移灶的患者进行 分层研究，患者随机分为单纯 WBRT 和 WBRT 联合 SRS 两组，结果显示，WBRT 联合 SRS 组生 存受益患者主要为单发脑转移患者（中位 OS 6.5 个月 vs. 4.9 个月，P=0.04）、RPA 预后分级级 患者（中位 OS 11.6 个月 vs. 9.6 个月，P=0.05 ）、年龄50 岁患者（中位 OS 9.9 个月 vs. 8.3 个 月，P=0.04）和鳞状细胞癌患者（中位 OS 5.9 个月 vs. 3.9 个月，P=0.05）。另外，治疗后 3 个月 和 6 个月进行 KPS 分析显示， WBRT 联合 SRS 组中，KPS 评分状态稳定和提高的患者明显多于对 照组：3 个月（50% vs. 33%，P=0.02 ）；6 个月（43% vs.27%，P=0.03）。而对于多发脑转移患 者，WBRT 联合 SRS 既不提高生存获益也不提高局控。 化疗现状 由于大多数化疗药物难以透过血脑屏障，加上脑转移患者往往一般情况较差，所以临床上对脑转移患 者首选的治疗通常选择能快速起效的放射治疗或者外科手术治疗，化疗一般不作为首选。 一些期临床试验证实，化疗对 NSCLC 脑转移有效。Cortes 等报道化疗新药紫杉醇、顺铂、长春瑞 滨和吉西他滨对 NSCLC 原发灶有效率为 50%，对脑转移灶有效率为 38%。这可能与转移灶内新生 血管不存在血脑屏障有关，脑 CT 及 MRI 造影剂在转移灶内蓄积以及转移灶周围脑水肿等症候均提 中文版柳叶刀 名家讲坛 3 示脑转移灶血脑屏障已破坏。虽然以上这些临床试验提示单纯化疗治疗 NSCLC 脑转移有效，但到目 前为止，仍缺乏相关的期临床试验报道。化疗联合 WBRT 疗效肯定的报道相对较多。 近年来，关于替莫唑胺（TMZ）治疗脑转移性肿瘤的研究亦较多。TMZ 是一种口服的二代烷化剂- 咪 唑四嗪类衍生物，有广谱抗肿瘤活性，可透过血脑屏障。多项临床研究均提示，TMZ 对复发和进展 的脑转移性肿瘤也有一定的治疗疗效。Antonadou 等进行了一项放疗联合 TMZ 的期多中心随机试 验，患者分单纯 WBRT 组与 WBRT 联合 TMZ 治疗组，结果提示 WBRT 联合 TMZ 治疗组有效率明 显提高，而 OS 无显著改善。 分子靶向药物治疗 NSCLC 脑转移 分子靶向药物吉非替尼是最早进入临床研究、也是到目前为止研究得最为充分的表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI ）。临床前研究显示，吉非替尼对裸鼠脑肿瘤有一定的抑制作用。目 前关于吉非替尼对 NSCLC 患者脑转移灶治疗有效的个例报道相对较多。 广东省人民医院吴一龙教授等近期在Lung Cancer上发表了 40 例既往曾行化疗或放化疗 NSCLC 脑转移患者接受吉非替尼姑息性治疗的结果，总有效率达 34%，疾病控制率达 78%。Shimato 等的报道显示，吉非替尼治疗 NSCLC 脑转移的疗效与 EGFR 是否突变相关， EGFR 突变为预后有利因素。有研究提示，吉非替尼对 NSCLC 放射治疗有一定的增效作用，而吉非 替尼与 WBRT 联合疗效如何，也是很多临床工作者感兴趣的议题。 厄洛替尼也是一种 EGFR-TKI，目前也有厄洛替尼单药治疗 NSCLC 脑转移达完全缓解的个例报道。 在 2007 年的第 12 届世界肺癌大会上，韩国研究者报道了厄洛替尼联合 WBRT 治疗 10 例 NSCLC 脑转移患者的初步结果：中位 OS 为 8.2 个月，比预期的 4.2 个月长 4 个月。 全脑预防性照射（PCI） 关于全脑预防性照射（PCI），一些成功的经验主要来自于小细胞肺癌（ SCLC）。由于 SCLC 特殊 的生物学特性，脑转移发生率高达 50% ，国内外研究均表明，小细胞肺癌应用 PCI 后，脑转移发生 率明显减少（与对照组比较， P0.0001），提高了患者的生活质量，荟萃分析还证实 PCI 可提高 5.4%的 SCLC 患者 3 年生存率。PCI 能否在 NSCLC 中获得类似的结果？许多肿瘤研究者对此进行 了研究。 目前为止，尚没有一项随机临床研究观察到接受 PCI 的局部晚期 NSCLC（LA-NSCLC ）可获得显著 长期生存益处，但 PCI 仍然有可能成为未来几年研究的一个热点。 由于 LA-NSCLC 的异质性明显，毫无选择地对所有 LA-NSCLC 患者均行 PCI 显然是不科学的。从 以往的临床研究来看，脑转移易发因素可能包括非鳞癌、年轻、女性、局部治疗反应性好、生存期长、 高血清乳酸脱氢酶、纵隔多站或多个淋巴结转移等等。国内研究者叶雄等利用脑转移的相关因素作多 元回归，得出脑转移的高危数学模型，并用该数学模型预测 223 例患者脑转移的发生，