新型丝氨酸蛋白酶corin在心血管病中的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 新型丝氨酸蛋白酶 Corin 在心血管病 中的研究进展 摘要 Corin 是一种新近发现的 产生于心肌细胞并使心血管活性肽前体 酶原向活性肽转化的型跨膜丝氨酸蛋 白酶。Corin 在降低血容量、调节体液 平衡、降血压以及改善心功能方面扮演 重要角色，是心力衰竭的一种新的生物 标志物。越来越多的研究发现，Corin 不仅与心力衰竭有关，而且与高血压、 冠心病等心血管疾病的发生发展相关。 中国论文网 /6/view-12955475.htm 关键词 Corin；利钠肽；高血压； 冠心病；心力衰竭 中图分类号 R54 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2017） -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 09（c）-0066-04 Abstract Corin is a recently discovered type transmembrane serine protease， which is produced in cardiomyocytes， and let cardioascular active peptide precursor enzyme converte to bioactive peptide. Corin plays an important role in reducing blood volume， regulating fluid balance， controlling blood pressure and improving heart function， which is a kind of new biomarkers of heart failure. More and more studies have found that Corin is not only related to heart failure， but also related to the development of hypertension， coronary heart disease and other cardiovascular diseases. Key words Corin； Natriuretic peptide； Hypertension； Coronary heart disease； Heart failure 利c 肽（natriuretic -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 peptides，NP）系统是一类具有排钠、 利尿、舒张血管、抗组织细胞增殖等作 用的多肽，在心力衰竭患者中表达量明 显升高。利钠肽在维持机体水盐平衡、 降低血压、维持心血管等器官功能中具 有重要意义。Corin 是一种新近发现的 型跨膜丝氨酸蛋白酶，参与体内多种 重要的生理病理过。Corin 能将无生物 活性的心钠素原（pro-atrial natriuretic peptide，pro-ANP）和脑钠素原（pro- brain natriuretic peptide，pro-BNP）转化 为具有生物活性的心钠素（ANP）和脑 钠素（BNP） 。当人体血容量负荷增加 或者血压增高时，ANP 和 BNP 从心脏 释放入血产生排钠、利尿和舒张血管的 作用，从而降低血压和血容量，维持心 血管等器官功能的稳定。Corin 通过 ANP 和 BNP 在调节体内水盐平衡方面 起到重要作用。近年来研究发现，Corin 不仅在调节体液平衡方面起到重要作用， 而且与高血压1、急性心肌损伤2 等 心血管疾病具有明显的相关性。本文针 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 对 Corin 的分子生物学特征、在体内的 分布、生物学作用及与高血压、心力衰 竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病等的相 互联系进行综述。 1 Corin 的分子生物学特征及分布 特点 在心肌细胞中 pro-ANP 和 pro- BNP 的 N 端前肽被水解转变为 ANP 和 BNP，许多年来是什么酶导致这种转化 一直不清楚。1999 年 Yan 等3 从人心 脏 cDNA 文库中发现能编码一种不同寻 常的镶嵌丝氨酸蛋白酶的基 因Corin，通过蛋白印迹技术分析发 现，Corin 是一种含有 1042 个氨基酸和 高度糖基化的蛋白质，其 N 端位于胞质 区，含有一个细胞内胞质结构域，在胞 外区含有 2 个卷曲的富含半胱氨酸 （cysteine，Cys）的结构域， 8 个低密 度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）受体结构域， 1 个巨 噬细胞清道夫受体结构域（scavenger receptor，SR） ，1 个胞外区胰蛋白酶 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 （Trypsin-like ）样结构域。这些结构域 对 Corin 发挥其生物学作用具有重要作 用。胞外区胰蛋白酶样结构域包含有丝 氨酸蛋白酶共同的结构序列。Corin 包 括两个半胱氨酸残基： CYS817、CYS880，二者连接两个 亚 单位形成二硫键在维持蛋白质的稳定中 起重要作用，其胞质结构域还具有两个 蛋白激酶 C（protein kinase，PKC）磷 酸化作用位点，可能与 Corin 参与细胞 表面信号传递有关。Corin 的氨基酸末 端疏水结构无信号肽，表明 Corin 是一 种非分泌的型跨膜蛋白。通过原位免 疫杂交分析发现，人类 Corin 基因定位 于染色体 4p12-13。Corin 基因 cDNA 全 长 4933 bp，转录起始点在第 95 位的 ATG，其基因定位与一种罕见疾病-全 肺静脉回流障碍综合征（total anomalous pulmonary venous return，TAPVR）基因位于相同的染色 体，Corin 基因曾被认为是 TAPVR 的 候补基因，但是在 TAPVR 中并没有检 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 测到 Corin 基因的表达4。Northern 分 析 Corin mRNA 在人体组织中的分布 3- 5，发现在心脏中特异性高表达，同时， Corin 还表达于肾脏、妊娠的子宫、骨 骼系统、横纹肌细胞膜、平滑肌肉瘤细 胞、骨肉瘤细胞、子宫内膜癌细胞等器 官及细胞中。Corin 表达有性别的差异， 在男性中表达高于女性5。 2 Corin 的生物学作用 NP 是一种调节水盐平衡的肽类 激素，当体内血容量增加或血压升高时， ANP 和 BNP 便从心脏释放，与肾脏及 外周血管的特异性利钠肽受体结合，通 过环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信使途径产生 排钠、利尿及松驰血管平滑肌的作用， 从而使血容量和血压降低，减轻心脏负 荷6。同时， ANP 和 BNP 作用于肾脏 内髓部集合管及系膜细胞，抑制肾素和 血管紧张素分泌并降低肾素和血管紧张 素活性。ANP 还通过增加肾小球率过滤 （GFR）和直接抑制肾小管的转运功能 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 来增加排尿、排钠7。在小鼠研究中发 现，ANP 缺乏导致高血压，ANP 分泌 过多导致低血压，体内缺乏 ANP 的高 血压小鼠对饮食中的盐很敏感，表明 ANP 是体内水盐平衡的一个关键调节因 子8。 在心肌细胞中，利钠肽 前体原（prepro-ANP 、prepro-BNP）去 除其 N 端信号肽变成前体利钠肽（pro- ANP、pro-BNP ） ，利钠肽前体再经过转 化酶裂解变成具有活性的利钠肽 （ANP、BNP） ，进而发挥生物学作用。 直到 1999 年 Corin 的发现，对这一转化 机制才有了进一步了解。Corin 以酶原 及其活性形式与 pro-ANP 共同储存在心 肌细胞的致密颗粒中。Pro-ANP 在分泌 后被 Corin 激活转变成具有活性的 ANP8-9。在 Corin 缺陷的小鼠心肌细 胞中，抑制 Corin 的表达会阻止 pro- ANP 的激活10，表明 Corin 是 pro- ANP 转化酶。Fathy 等11研究同样表 明 Corin 是 pro-BNP 向 BNP 的转化条 件之一。Corin 还可能作用于其他一些 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 底物从而发挥生物学效应。比如，在肾 脏中监测到 Corin，但是在肾脏中的生 物作用尚不清楚。最近的一些研究发现， Corin mRNA 及蛋白质在表皮中表达， Corin 基因突变小鼠的皮毛颜色比野生 型小鼠的颜色浅12 。 3 Corin 与高血压 高血压是多种心脑血管疾病的重 要病因和危险因素，迄今仍是心血管疾 病死亡的主要原因之一。高血压的发病 机制复杂，Corin 的发现对高血压发病 机制的研究有了进一步推动。 研究表明，Corin 基因缺陷的小 鼠对容量负荷的耐受性降低，并表现出 明显的高血压13-14 。利用超声心动图 分别检测 Corin 基因敲除 8 周后小鼠和 正常小鼠的主动脉收缩功能、心脏结构 以及心功能的变化，结果发现与正常小 鼠相比，Corin 基因缺陷小鼠的心脏变 化迅速，左心室明显扩张肥厚，心功能 明显受损。同时，在给予 Corin 基因缺 陷小鼠高氯化钠溶液后，其血压明显升 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 高、体重明显增加，然而经相同浓度氯 化钠溶液处理的正常小白鼠血压没有明 显的变化15 。 黑人比白人具有较高的高血压和 心脏病发病率。在对高血压和心脏肥厚 的黑人研究中发现，黑种人 Corin 等位 基因 T555I/Q568P 频率明显高于白种人 16。同时流行病学研究表明，Corin 等 位基因 T555I/Q568P 与黑种人的高血压 有关。在转黑种人 Corin 等位基因 T555I/Q568P 小鼠实验研究中发现，其 对盐的敏感性更高，发生高血压和心脏 肥厚的风险亦明显增高，表明在黑种人 盐敏感性高血压和心肌肥厚的发生过程 中，Corin 基因突变可能是其机制之一 15。Dong 等 17对中国家族性高血压 患者的研究结果显示，Corin 基因的 12 号外显子发生了 C-T 突使 Corin 蛋白 第 539 位氨基酸残基从精氨酸转变为半 胱氨酸，进一步导致 Pro-ANP 催化障碍。 这些研究表明，Corin 基因缺陷可能是 血压升高和心脏肥厚的病因之一。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 妊娠期高血压是女性特有的妊娠 期疾病，是孕产妇及围生儿死亡的主要 原因。Liu 等18 对比研究妊娠期高血 压患者与正常对照组血浆 Corin 时发现， 具有妊娠期高血压的患者其妊娠中期血 浆 Corin 水平明显高于正常对照组，并 且在这些患者中血浆 Corin 水平越高其 妊娠期高血压危险越大，由此认为血浆 Corin 水平可能是妊娠期高血压的一种 预测指标。Dong 等19 在妊娠期高血压 患者中发现两个显著削弱 Corin 功能的 基因突变（K317E 和 S472G） ，揭示 Corin 基因突变能抑制其功能，导致妊 娠高血压的发生。 以上这些结果均表明，Corin 在 调节血压和维持心脏形态等方面具有重 要的生理意义，而 Corin 基因突变和多 态性可能是导致高血压及左心室肥厚的 重要原因。 4 Corin 与心力衰竭 Corin 在心力衰竭的发生发展中 具有重要作用。在糖尿病性心肌病小鼠 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 模型中，Tripathi 等20测定 AD 期心 力衰竭小鼠血浆中 Corin、BNP、ANP 水平并分析 Corin 与 BNP、ANP 的关系， 结果发现，随着心力衰竭的发展小鼠血 浆中 Corin 水平降低，血浆 Corin 水平 与心功能呈正相关性而与肺水肿呈负相 关；在终末期心力衰竭小鼠血浆中 pro- ANP/BNP 水平明显增高。这项研究表 明血浆 Corin 与 ANP/BNP 表达不同步， 削弱了 pro-ANP/BNP 的活性转化，导 致体液潴留和心力衰竭的进展。 Barnet 等21以 99 例冠状动脉搭 桥术患者为研究对象，测定围术期、术 后 14 d 以及术后 5 年内因心力衰竭长 期住院或死亡患者的血浆 Corin 浓度， 结果发现术后患者血浆 Corin 浓度明显 低于术前，而在术后因发生心力衰竭住 院或死亡的患者血浆 Corin 浓度低于围 术期浓度。说明血浆 Corin 浓度与心力 衰竭发病密切相关，血浆 Corin 浓度的 减少增加了患者的死亡率和重度心力衰 竭的发生率。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 心肌病是一种以左或右心室或双 侧心室扩大为特征的心脏病，在疾病发 展晚期常常表现为心力衰竭。小鼠扩心 病模型中，Corin 的减少可导致心力衰 竭、纤维化等不良事件的发生，而 Corin 的过表达能有效提高扩心病小鼠 的存活时间22 。在糖尿病性心肌病小 鼠模型中得出同样的研究结果，Corin 过表达可延长小鼠生存时间23。这些 结果表明，Corin 通过抑制心肌纤维化 在心肌病中发挥作用。 以上结果提示，Corin 缺乏可能 是心力衰竭发生机制之一，血浆中 Corin 水平可作为心力衰竭的一种新的 标志物。同时提示对于心力衰竭的治疗， 予以补充外源性的可溶性 Corin 具有潜 在的治疗价值。 5 Corin 与冠心病 Corin 在冠心病中同样具有重要 的意义。Zhang 等24 对一组急性心肌 梗死患者的研究显示，与正常人群相比 较，血浆 Corin 浓度均明显降低。同样， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 Zhou 等25 纳入 1382 例急性心肌梗死 患者，采用多变量 Cox 比例风险分析血 浆 Corin 浓度与急性心肌梗死的关系发 现，血浆 Corin 浓度更高的患者具有更 低的主要心血管病事件。这些研究显示， Corin 和冠心病有着明显关系，但其主 要生物学作用尚不明确。 6 Corin 与其他疾病 Chen 等26 测定 141 例房颤患者 血浆 Corin 水平，结果与正常对照组相 比，房颤患者血浆 Corin 水平明显升高， 说明在房颤的发病机制上可能有 Corin 的参与。Fang 等27 通过 ELISA 分析发 现，在尿液中检测到 Corin 的表达，在 正常个体尿液中 Corin 水平与血浆 Corin 水平没有相关性，表明尿液中的 Corin 可能来源于肾脏。慢性肾脏疾病 患者尿液中 Corin 水平、肾脏中 Corin 含量及其 mRNA 表达量较正常人减少 并与疾病严重程度相关，通过免疫染色 分析进一步发现，Corin 表达于肾小管 内皮细胞表面。表明肾脏中 Corin 的减 -精选财经经济类